消積飲治療肺癌的研究概況

瞿燕春， 張海波

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州 510120）

消積飲是全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師、廣東省名中醫(yī)劉偉勝教授治療肺癌的經(jīng)驗方。劉偉勝教授臨床辨治肺癌，認(rèn)為肺癌因虛所致，全身屬虛，局部屬實，為本虛標(biāo)實之病，病機(jī)在于“虛”“痰”“毒”“瘀”，治療時采用辨證、辨病并結(jié)合對癥治療為法，以“消積飲”為基礎(chǔ)方[1-2]。消積飲以黃芪、補(bǔ)骨脂、云靈芝為君藥，協(xié)同扶助肺癌患者的正氣；以白花蛇舌草、蜈蚣、全蝎、莪術(shù)為臣藥，清熱解毒，活血破瘀散結(jié)，共同攻伐肺癌患者之邪毒；以大黃為佐藥，瀉熱通腸，逐瘀通經(jīng)，涼血解毒，使熱毒痰瘀有出路；諸藥合方，兼顧扶正與祛邪[3]。近年來，臨床研究和基礎(chǔ)實驗研究均已證實消積飲可有效改善患者生活質(zhì)量、預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，抑制肺癌細(xì)胞的生長[4-6]?，F(xiàn)將消積飲治療肺癌的臨床報道和療效機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期為消積飲的臨床應(yīng)用拓展及相關(guān)機(jī)制研究提供參考。

1 消積飲治療肺癌的臨床協(xié)同效應(yīng)

1.1延長生存時間

1. 1. 1 消積飲的近期療效 張海波等[7]觀察了31 例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者接受消積飲+華蟾素+長春瑞濱治療4周期的療效，結(jié)果顯示，患者治療后的客觀緩解率[ORR；包括完全緩解（CR）與部分緩解（PR）的病例]為12.9%，疾病控制率[DCR；包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）與疾病穩(wěn)定（SD）的病例]為83.8%，中位總生存時間（OS）為6.0 個月，1 年生存率為22.5%，疾病無進(jìn)展時間（TTP）為4.0 個月。吳萬垠等[8]觀察46 例老年（年齡在60 ～80 歲）ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者接受消積飲+華蟾素+長春瑞濱治療4 周期的療效，結(jié)果顯示，患者治療后的客觀緩解率為19.6%，疾病控制率為89.1%，中位生存時間為7.5個月，1年生存率為28.3%，疾病無進(jìn)展時間為5.2 個月。柴小姝等[9]報道35例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者接受消積飲+華蟾素+長春瑞濱治療4周期的療效，結(jié)果顯示，患者治療后的客觀緩解率為14.3%，疾病控制率為88.6%，中位生存時間為7.0個月，1年生存率為28.6%，疾病無進(jìn)展時間為5.0 個月。李柳寧等[10]將135 例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者按前瞻性單盲意向性分為消積飲組、化療組和綜合組，分別采用消積飲、化療+安慰劑、消積飲聯(lián)合化療治療，21 d 為1 個治療周期，共治療2 個周期。結(jié)果顯示，3 組的疾病控制率分別為51.1%、57.8%和84.4%。綜合組的疾病控制率明顯高于消積飲組和化療組（P＜0.05），但消積飲組和化療組的疾病控制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05）。盧君仁等[11]將112 例ⅢB/Ⅳ期的肺癌患者隨機(jī)分為3 組，分別采用消積飲、化療和消積飲聯(lián)合化療治療。結(jié)果顯示消積飲組的有效率[（CR+PR）/（CR+PR+SD + PD）× 100%]較化療組低（P< 0.05），而消積飲組的穩(wěn)定率[（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%]比化療組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；消積飲聯(lián)合化療組的有效率比消積飲組和化療組均高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；消積飲聯(lián)合化療組的穩(wěn)定率高于消積飲組和化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。韋海林[12]報道143例ⅢB/Ⅳ期表皮生長因子受體（EGFR）19 外顯子或21外顯子突變的非小細(xì)胞肺癌患者接受一線化療藥厄洛替尼（150 mg，qd）聯(lián)合消積飲（50 mL，bid）治療4周后的療效，結(jié)果顯示治療后患者的客觀緩解率為68.5%，疾病控制率為96.5%；19 外顯子和21 外顯子突變患者采用一線和二線治療后的客觀緩解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.1.2 消積飲的遠(yuǎn)期療效 韋海林[12]以回顧性單臂臨床觀察的方法對2011 年7 月至2017 年7 月接受一線化療藥厄洛替尼（150 mg，qd）聯(lián)合消積飲（50 mL，bid）治療的ⅢB/Ⅳ期EGFR 19 外顯子或21 外顯子突變的非小細(xì)胞肺癌患者的療效進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為15 個月，中位總生存期（OS）為23 個月。亞組分析顯示，19 外顯子突變組與21外顯子突變組的中位無進(jìn)展生存期分別為14 個月和13 個月，中位OS分別為24個月和25個月，2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；一線治療組與二線治療組無進(jìn)展生存期分別為14個月和15個月，總生存期分別為24 個月和25 個月，2 組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。柴小姝等[13]將60 例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者在完成規(guī)定的化療周期后隨機(jī)分為治療組（消積飲治療）和對照組（空白對照），治療組給予消積飲維持治療，對照組隨訪觀察，結(jié)果顯示治療組和對照組的無進(jìn)展生存時間分別為152 d 和76 d，而中位生存時間分別為193 d 和98 d，2組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.00）。金智慧[14]對2002 年1 月至2007 年12 月間的78 例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌病例進(jìn)行回顧性分析，其中治療采用A 方案（西醫(yī)治療+中醫(yī)辨證治療）的患者29 例，采用B方案（西醫(yī)治療+中醫(yī)辨證治療+消積飲）的患者49 例。末次隨訪時間為2009 年11 月30日。結(jié)果顯示2組的中位生存時間分別為11.9個月和15.2 個月，較當(dāng)時文獻(xiàn)報道的接受西醫(yī)治療的ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的中位生存時間延長。

1. 1. 3 消積飲的維持治療 柴小姝等[15]收集2008 年9月至2010年9月ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者52 例，其中鱗癌24 例、腺癌26 例、大細(xì)胞癌2 例。在完成規(guī)定的周期化療后1個月開始口服消積飲作為維持治療直至腫瘤進(jìn)展，中位隨訪時間為12 個月。結(jié)果顯示鱗癌患者疾病控制率為54.2%（13/24），腺癌患者疾病控制率為30.8%（8/26），2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.00）；鱗癌和腺癌患者的無進(jìn)展生存期分別為5.1 個月和3.0 個月，2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.00）；鱗癌和腺癌患者的中位生存時間分別為6.4個月和3.1 個月，2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.00）。在上述基礎(chǔ)上，柴小姝[16]進(jìn)一步設(shè)計隨機(jī)對照試驗，將60 例完成規(guī)定化療周期的ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為2 組，治療組接受消積飲治療，對照組接受對癥支持治療，維持治療直至疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示治療組疾病控制率為76.7%，對照組疾病控制率為43.3%，2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.00）；治療組和對照組的無進(jìn)展生存期分別為5.07個月和2.53個月，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.00）；治療組和對照組總生存期分別為6.43個月和3.27個月，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.00）。

1.2改善生存質(zhì)量逯敏等[4]將72 例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者隨機(jī)分為2組，治療組采用消積飲維持治療1個月，對照組接受對癥支持治療1 個月。治療前后應(yīng)用肺癌生活質(zhì)量測定量表V3.0（Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung，F(xiàn)ACT-L）評估生活質(zhì)量。結(jié)果表明消積飲治療組可以改善晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量，在改善患者功能狀況方面明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。林鉆[17]將入組的29 例EGFR 野生型ⅢB/Ⅳ期NSCLC 患者在完成一線化療后隨機(jī)分為2組，聯(lián)合組接受消積飲＋替吉奧治療，單藥組僅接受替吉奧治療，治療前后采集生活質(zhì)量量表EORTC-QLQ-C30 和FACT-L量表的評分。結(jié)果表明，聯(lián)合組患者治療前后EORTC-QLQ-C30 的整體生活質(zhì)量量表及角色、情緒、社會功能維度的評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；單藥組患者治療前后生活質(zhì)量的評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合組治療前后的FACT-L量表的情感狀況、肺癌特異模塊等維度的評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而單藥組治療前后FACT-L量表的各維度評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，聯(lián)合組與單藥組的FACT-L量表軀體狀況、情感狀況、肺癌特異模塊的評分及EORTC-QLQ-C13 整體量表評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。張運(yùn)濤[18]將40 例ⅢB/Ⅳ期NSCLC 患者分為2 組，對照組20 例接受2 個療程的化療+消積飲（100 mL/d）治療，試驗組20 例接受2 個療程的化療+消積飲（100 mL/d）+CIK細(xì)胞免疫治療，每周期治療前和治療結(jié)束后對患者進(jìn)行評估，治療后1個月進(jìn)行全面評價。結(jié)果顯示，2組治療前后臨床癥狀積分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，說明消積飲配合CIK細(xì)胞免疫可有效改善非小細(xì)胞肺癌患者的臨床癥狀。洪宏喜等[19]對消積飲進(jìn)行拆方研究，將消積飲拆分為3組，治療A組施以“健脾補(bǔ)腎+化瘀解毒法”湯藥，治療B組施以“健脾補(bǔ)腎法”湯藥，治療C組施以“化瘀解毒法”湯藥，每日1劑。連服3個月后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》按癥狀輕、中、重分為3 級。各單項癥狀計分之和即為該患者的臨床癥狀總積分。結(jié)果顯示，治療后3組患者的臨床癥狀積分均有不同程度的下降，其中A 組的臨床癥狀積分下降較B組及C組明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

1.3抑制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移劉宇龍[5]將肺癌根治術(shù)后的78 例患者分為消積飲組、化療組、消積飲聯(lián)合化療組。結(jié)果提示消積飲組、化療組、消積飲聯(lián)合化療組的復(fù)發(fā)率分別為26.67%（4/15）、25.81%（8/31）、18.75%（6/32），3 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；3組的轉(zhuǎn)移率分別為60.00%（9/15）、58.06%（18/31）、46.88%（15/32），3 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2 消積飲治療肺癌的作用機(jī)制

2. 1細(xì)胞毒作用柴小姝等[20]采用新型四唑鹽（MTS）比色法觀察高、中、低濃度含藥（消積飲）血清對人肺癌細(xì)胞株A549 的細(xì)胞毒作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 組濃度的含藥血清均對人A549 細(xì)胞增殖有明顯抑制作用（P＜0.01），提示消積飲具有一定的細(xì)胞毒作用，可抑制肺癌細(xì)胞生長。

2.2對細(xì)胞周期的影響盧君仁、劉宇龍等[21-22]均發(fā)現(xiàn)消積飲能夠降低小鼠Lewis 肺癌細(xì)胞cyclinD1的表達(dá)，影響細(xì)胞周期G1/S調(diào)控點(diǎn)，進(jìn)而將肺癌細(xì)胞阻滯于G0、G1期，使其不能進(jìn)入S期，從而抑制其DNA的復(fù)制。增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）是DNA 多聚酶δ 的輔助因子，與細(xì)胞周期調(diào)控密切相關(guān)，并與DNA 修復(fù)相關(guān)的DNA 合成有關(guān)，可以反映細(xì)胞增殖活性；RB蛋白是G1/S期調(diào)控點(diǎn)的中心因素，是細(xì)胞分化和細(xì)胞周期中重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，它可以抑制細(xì)胞從G1 期進(jìn)入S 期，從而抑制細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡[23-24]。梁朝暉等[25]證實消積飲可抑制PCNA蛋白表達(dá)，降低DNA多聚酶δ 活性，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞DNA 的合成；同時調(diào)控RB蛋白去磷酸化，上調(diào)其蛋白表達(dá)，影響細(xì)胞周期G1/S 調(diào)控點(diǎn)，干擾腫瘤細(xì)胞的DNA 合成，進(jìn)而抑制腫瘤。柴小姝等[26]發(fā)現(xiàn)消積飲可以下調(diào)PCNA蛋白表達(dá)，且可以協(xié)同長春瑞濱增強(qiáng)此作用，進(jìn)而抑制小鼠Lewis肺癌細(xì)胞的生長增殖。

2.3抗血管生成有研究表明，循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞（CECs）的數(shù)量變化可反映血管內(nèi)皮受損程度，是直接反映活體血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物[27]。何春霞等[28]發(fā)現(xiàn)消積飲能通過下調(diào)CECs 達(dá)到抗NSCLC 血管生長的作用。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是目前已知作用最強(qiáng)、最具特異性的促血管生成因子。李柳寧、李倩等[29-30]證實消積飲可以在一定程度上降低NSCLC 患者血清VEGF 的表達(dá)，這可能是消積飲抑制肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制之一。李柳寧等[29]還對消積飲進(jìn)行拆方研究，發(fā)現(xiàn)組方中化瘀解毒法的抗血管生成作用更強(qiáng)。

2.4誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡汪波等[31]應(yīng)用原位末端標(biāo)記（ISEL）技術(shù)進(jìn)行凋亡細(xì)胞檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)消積飲治療組的細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯低于生理鹽水組（P<0.01），而略高于替加氟組（P>0.05），推測消積飲可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗癌作用。Chao X S（柴小姝）等[32]發(fā)現(xiàn)消積飲含藥血清可以抑制Akt的磷酸化，上調(diào)Bad 和caspase-9 的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)人肺癌A549細(xì)胞凋亡。

2.5抑制細(xì)胞增殖Zhao S Y（趙順玉）等[6]通過體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)消積飲可促進(jìn)AMPKa（腺苷酸活化蛋白激酶）磷酸化，下調(diào)特異性蛋白（SP1）表達(dá)，進(jìn)而抑制下游DNMT1（DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶1）表達(dá)，恢復(fù)抑癌基因的表達(dá)。此外消積飲還可以通過抑制在非小細(xì)胞肺癌中過表達(dá)的EZH2來抑制肺癌細(xì)胞的增殖[33]。Wu J J 等[34]證實消積飲通過激活erk1/2介導(dǎo)的lncRNA，抑制HOTAIR 和SP1 蛋白表達(dá)，進(jìn)而降低EP4 基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)來抑制NSCLC 細(xì)胞的生長；同時消積飲還可以通過調(diào)控HOTAIR/SP1 和EP4 信號通路來增強(qiáng)吉非替尼對肺癌細(xì)胞的抑制作用。另外，Wu J J等[35]還發(fā)現(xiàn)消積飲可以通過降低基因PVT1 的lncRNA，增加miR181a-5p 的表達(dá)來抑制SP1 的表達(dá)，并通過PVT1和miR181a-5p相互作用降低SP1的表達(dá)，進(jìn)而抑制NSCLC 細(xì)胞生長；同期體內(nèi)實驗證實消積飲和順鉑表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，消積飲可通過對PVT1、miR181a-5p 和SP1 表達(dá)的調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)順鉑的抑瘤作用。

3 結(jié)語

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一。綜述分析已證實中醫(yī)藥可改善患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)免疫功能，提高生活質(zhì)量，延長帶瘤生存時間，與西醫(yī)治療結(jié)合可實現(xiàn)協(xié)同減毒增效效應(yīng)[36]。消積飲是劉偉勝教授專注肺癌治療多年的經(jīng)驗總結(jié)效驗方。本文通過對1992 年至今的有關(guān)消積飲治療肺癌的相關(guān)臨床研究和實驗研究文獻(xiàn)的分析表明，消積飲單獨(dú)或與西醫(yī)聯(lián)合治療可協(xié)同提高患者的近期及遠(yuǎn)期療效，抑制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善患者的生活質(zhì)量。但因現(xiàn)有臨床研究的設(shè)計大多不夠嚴(yán)謹(jǐn)，且病例數(shù)較少，缺乏大樣本隨機(jī)雙盲對照研究為消積飲的療效判定提供更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。同時，消積飲抗腫瘤的作用機(jī)制尚未完全明確，故今后有待更深入的機(jī)制研究為消積飲在抗腫瘤的臨床應(yīng)用方面提供依據(jù)。