結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床特征和預(yù)后分析

張 巍，韓金芬，閆秀明，張永寧*，師錦寧*

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院血液科，江蘇 南京 211100；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院兒科，河南 新鄉(xiāng) 453003；3.河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校檢驗(yàn)系，河南 鄭州 451191；4.江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院血液科，江蘇 鎮(zhèn)江 212002）

NK/T細(xì)胞淋巴瘤（NKTCL）主要發(fā)生于結(jié)外且大多數(shù)為鼻型（ENKL），常局限于上呼吸消化道，主要侵犯鼻或面中線部，亦可累及皮膚、睪丸、胃腸道等鼻外部位[1-2]。NKTCL與EBV感染相關(guān)，具有侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展快、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差的特點(diǎn)，目前仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3]。如何在初診時(shí)根據(jù)預(yù)后相關(guān)因素鑒別出預(yù)后不良的患者，并指導(dǎo)治療方案的選擇，成為臨床急需解決的問題。IPI（國(guó)際預(yù)后指數(shù)）在ENKL中的預(yù)后評(píng)估價(jià)值有限，KPI（韓國(guó)預(yù)后指數(shù)）入組患者多接受以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療，PINK（自然殺傷細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)）和PINK-E（自然殺傷細(xì)胞淋巴瘤和EBV-DNA載量的預(yù)后指數(shù)）適用于目前門冬酰胺酶為基礎(chǔ)聯(lián)合化療的危險(xiǎn)分層[4]。本研究擬探討21例初治結(jié)外NKTCL的臨床特征及預(yù)后影響因素，為臨床診治選擇提供一定依據(jù)。

1 病例與方法

1.1 病例資料

21例初治患者為江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院2011年1月至2020年1月收治的結(jié)外NKTCL病例，分別通過電話、門診或住院規(guī)律隨訪至2020年5月，中位隨訪35（4～112）個(gè)月。

1.2 診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)

本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院和江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。簽訂知情同意書后，對(duì)21例初治結(jié)外NKTCL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。全部患者均根據(jù)臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)和免疫組化確診。分別對(duì)患者進(jìn)行淺表淋巴結(jié)B超、CT、MRI及PET/CT等影像學(xué)檢查，并進(jìn)行血常規(guī)、乳酸脫氫酶（LDH）、β2微球蛋白（β2-MG）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、EBV-DNA拷貝數(shù)等檢測(cè)，以及骨髓穿刺和活檢等檢查，進(jìn)行臨床診斷、分期及評(píng)估預(yù)后。按2 008 年W HO 淋巴瘤分類診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，分期分組采用Ann Arbor分期、ECOG（美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組的體能狀態(tài)）、IPI、aaIPI（年齡調(diào)整的IPI）、KPI和PINK-E評(píng)分等標(biāo)準(zhǔn)。不同預(yù)后模型的危險(xiǎn)因素見表1（一項(xiàng)危險(xiǎn)因素計(jì)1分）。

表1 不同預(yù)后模型的危險(xiǎn)因素

1.3 治療方案

Ⅰ-Ⅱ期患者應(yīng)用化療±放療的方案，Ⅲ-Ⅳ期患者應(yīng)用化療±放療±自體造血干細(xì)胞移植的方案。一線化療方案選擇門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療11例[P-GemOx（培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑）；改良SMILE（甲氨蝶呤、地塞米松、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、左旋門冬酰胺酶/培門冬酶）；GDP-L（吉西他濱、地塞米松、順鉑、左旋門冬酰胺酶/培門冬酶）]，選擇蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療10例[CHOPE（環(huán)磷酰胺、表柔比星、長(zhǎng)春新堿/長(zhǎng)春地辛、依托泊苷、潑尼松）；hyperCVAD（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、多柔比星、地塞米松）；EPOCH（依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺、潑尼松）]，藥物劑量、治療療程及局部放療的選擇參照NCCN指南，部分患者同時(shí)接受手術(shù)（2例）治療。

1.4 近期療效評(píng)價(jià)及生存評(píng)價(jià)

按照惡性淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），其中CR+PR的比率為總有效率（OR率）?？偵妫∣S）時(shí)間為從確診之日起至任何原因?qū)е滤劳龌蚰┐坞S訪的時(shí)間。無進(jìn)展生存（PFS）時(shí)間為從確診之日起至腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展、患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，比較影響生存的預(yù)后因素。兩組間分類變量比較應(yīng)用x2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床特征

2.1.1 年齡、性別、首發(fā)癥狀及結(jié)外受累情況

2 1 例初治結(jié)外N K T C L 患者的中位發(fā)病年齡為51（23-80）歲，＞60歲者占33.3% （7/21）；男13例，女8例，男女比1.63:1。首發(fā)癥狀主要為反復(fù)鼻塞、流涕，19例（90.5%）鼻型（ENKL）；1例表現(xiàn)為反復(fù)腹痛，為小腸NKTCL；1例表現(xiàn)為眼部腫物，為眼眶NKTCL。區(qū)域淋巴結(jié)受累者占47.6% （10/21）；骨髓受累者占23.8% （5/21）。

2.1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床分期

Hb 降 低 占23 . 8 % （5 / 21），LDH 升高占33.3% （7/21），β2-MG升高占61.9% （13/21），CRP升高占38.1% （8/21）、ESR增快占23.8% （5/21）、血漿EBV-DNA陽性占38.1% （8/21）。按照Ann Arbor分期，Ⅰ期占28.6% （6/21），Ⅱ期占23.8% （5/21），Ⅲ期占4.8% （1/21）、Ⅳ期占42.8% （9/21）；有B癥狀者占33.3% （7/21）。

2.2 近期療效、生存及轉(zhuǎn)歸

2.2.1 近期療效

接受化放療±自體移植的1 9 例E N K L 患者中，完成2 周期化療或化放療后進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，C R率68.4% （13/19），PR 率1 0.5% （2/1 9），SD率5.3% （1/1 9），PD 率1 5.8% （3/1 9），OR 率78.9% （15/19）。

2.2.2 總體生存

19例ENKL患者中位隨訪35（4-112）個(gè)月，預(yù)計(jì)平均生存時(shí)間75個(gè)月，總體3年和5年累積OS率分別為78.3%和58.0%；預(yù)計(jì)平均PFS時(shí)間69個(gè)月，3年和5年累積PFS率分別為68.8%和51.6%。

2.2.3 疾病轉(zhuǎn)歸

1例小腸和1例眼眶NKTCL患者均因疾病進(jìn)展死亡，OS分別為39個(gè)月和9個(gè)月，直接死亡原因分別為消化道出血和顱內(nèi)浸潤(rùn)并發(fā)出血。19例ENKL患者中，52.6% （10/19）的患者復(fù)發(fā)或進(jìn)展，其中31.6% （6/19）的患者死亡，直接死亡原因分別為：肺部感染并發(fā)呼吸衰竭3例，敗血癥并發(fā)休克1例，多器官功能衰竭1例，顱內(nèi)出血1例。

2.3 影響ENKL患者生存的相關(guān)預(yù)后因素

應(yīng)用Kaplan-MeIer生存分析評(píng)估可能影響生存的指標(biāo)（表2），結(jié)果顯示：Ann Arbor分期、LDH、血漿EBV-DNA、ECOG、IPI、aaIPI、KPI、PINK-E危險(xiǎn)分層、初治是否達(dá)CR及是否復(fù)發(fā)/進(jìn)展對(duì)患者預(yù)后有顯著影響（P＜0.05）；而性別、年齡、B癥狀、骨髓受累與否、體重指數(shù)（BMI）、β2-MG、CRP、ESR等對(duì)患者預(yù)后的影響無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 19例初治ENKL患者相關(guān)預(yù)后因素分析

3 討 論

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（NKTCL）是非霍奇金淋巴瘤中的一種少見的特殊類型[5]，東亞和拉美比歐美國(guó)家更多見，我國(guó)亦不少見、近年來發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。本組21例初治結(jié)外NKTCL患者以中年男性多見，其中鼻型（ENKL）最多、占90.5%，中位發(fā)病年齡51歲，＞60歲老年患者占33.3%，有B癥狀者占33.3%，發(fā)病類型、性別、年齡分布與國(guó)內(nèi)外資料基本一致[6-8]。區(qū)域淋巴結(jié)受累者占47.6%、骨髓受累者占23.8%，Ⅲ-Ⅳ期者占47.6%，提示本組老年患者偏多、起病較晚、骨髓受累比例偏高。

鼻外病變的NKTCL與ENKL相比，患者具有進(jìn)展期比例更高、腫塊更大、＞2個(gè)結(jié)外病灶數(shù)比例更高、LDH升高比例更多、B癥狀更多等特點(diǎn)，且總生存期更短、預(yù)后更差（中位OS為0.36年vs. 1.6年，5年OS率為42%vs. 9%）[6]。本組2例鼻外病變患者均因疾病進(jìn)展死亡，OS分別為9和39個(gè)月。本組19例ENKL患者，分別接受以門冬酰胺酶或蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的一線化療±放療±自體移植，OR率和CR率分別為78.9%和68.4%，3和5年累積OS率分別為78.3%和58.0%，3和5年累積PFS率分別為68.8%和51.6%，與文獻(xiàn)報(bào)道類似[9-10]。52.6%的患者疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，患者多因疾病進(jìn)展死亡，直接死亡原因以肺部感染并發(fā)呼吸衰竭多見、占50%。

為更好的指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)分層治療，探討影響ENKL患者生存的預(yù)后因素成為目前研究的熱點(diǎn)。按照非霍奇金淋巴瘤經(jīng)典的IPI預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，僅有接近7%的ENKL患者被列入高危組，而對(duì)絕大多數(shù)低危患者的預(yù)后區(qū)分度差[11]。本研究納入的晚期患者偏多，雖IPI和aaIPI均是影響ENKL患者生存的預(yù)后因素，但兩者對(duì)低危/低中危組患者的預(yù)后區(qū)分鑒別力依然不足，因此需要尋找其他預(yù)后分層模型。一項(xiàng)多中心262例ENKL患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，Ann Arbor分期、B癥狀、LDH水平和區(qū)域淋巴結(jié)受累情況是獨(dú)立預(yù)后因素，并基于此建立了韓國(guó)預(yù)后指數(shù)KPI，認(rèn)為其對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估效力優(yōu)于IPI評(píng)分[12]。但KPI入組患者多接受以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療，而含蒽環(huán)類藥物的傳統(tǒng)CHOP方案對(duì)ENKL患者的療效欠佳，因此認(rèn)為KPI評(píng)分亦不能完全區(qū)分各組間的生存差異。本研究發(fā)現(xiàn)Ann Arbor分期、LDH水平、KPI評(píng)分均是患者預(yù)后的影響因素，結(jié)合本組患者起病時(shí)間跨度長(zhǎng)、早期治療方案多以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)，故KPI評(píng)分可進(jìn)一步區(qū)分高中危組患者，評(píng)估效力較好。亞洲淋巴瘤研究組回顧性分析非蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，年齡、Ann Arbor分期、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)受累情況、是否為鼻型可作為患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，并建立了PINK評(píng)分系統(tǒng)，又將血漿EBV-DNA水平引入該預(yù)測(cè)模型形成了PINK-E評(píng)分系統(tǒng)，認(rèn)為兩種模型與ENKL患者的OS率和PFS率具有顯著相關(guān)性[4]。本組患者同樣發(fā)現(xiàn)血漿EBV-DNA水平、PINK-E評(píng)分影響患者預(yù)后，PINK-E危險(xiǎn)分層亦可將高中危組患者從低危/中?；颊咧袇^(qū)分出來，提示其具有較好的鑒別力。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)初治是否達(dá)CR、病程中是否有復(fù)發(fā)/進(jìn)展也是影響患者預(yù)后的因素。目前對(duì)ENKL患者尚無標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，NCCN指南推薦可選擇臨床試驗(yàn)。對(duì)于無相關(guān)預(yù)后危險(xiǎn)因素的Ⅰ期患者，前期局部放療對(duì)提高患者生存更有益[13]。本研究也發(fā)現(xiàn)Ⅰ期低?；颊呓邮芫植空{(diào)強(qiáng)放療，生存時(shí)間較長(zhǎng)。多個(gè)研究表明，以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)化療聯(lián)合放療（如改良SMILE方案[10]、P-GemOx方案[9]等）和造血干細(xì)胞移植[14-15]，可提高患者的CR率、延緩復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展，提高患者生存。本組患者早期以CHOP類方案化療為主，近年來調(diào)整為改良SMILE、P-GemOx等以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，1例行自體移植、1例行微移植進(jìn)行鞏固，總體療效和上述研究結(jié)果相似，后續(xù)尚需大樣本前瞻對(duì)照研究進(jìn)一步比較優(yōu)化一線治療方案，并探討造血干細(xì)胞移植鞏固治療的地位。

綜上，本組初治結(jié)外NKTCL患者中以鼻型最為多見，分期相對(duì)偏晚，常見危險(xiǎn)分層（特別是KPI和PINK-E評(píng)分系統(tǒng)）、初治療效以及是否復(fù)發(fā)/進(jìn)展是ENKL患者的預(yù)后相關(guān)因素。