體外受精-胚胎移植后先天性結核雙胞胎一例報道及文獻復習

余仙娟 汝觸會 何 飛 黃曉穎

結核是女性不孕的主要原因之一，體外受精胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVFET）是不孕婦女獲得妊娠的主要方法，孕母結核可通過垂直傳播感染胎兒導致先天性結核（congenital tuberculosis，CTB），IVF-ET 后CTB 較為罕見。CTB 患兒臨床癥狀及影像學變化缺乏特異性，易導致誤診延誤治療。本文就溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的IVF-ET 后CTB 雙胞胎和文獻報道的18 例CTB患兒臨床資料及母親病史進行分析，報道如下。

1 病例資料

患者，女，27 歲，IVF-ET 后孕24 周因“反復發(fā)熱、咳嗽，陰道流血2 個月，加重伴頭痛6 天”就診，CT:兩肺粟粒樣病變，結核？MRI：腦內多發(fā)病灶，診斷：粟粒性肺結核，結核性腦膜炎，立即予“異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇”抗結核、甲強龍針抗炎，治療1 個月因胎盤早剝行剖腹產，產龍鳳雙胞胎，收新生兒監(jiān)護室。

患兒A：男，出生后第1 天，體質量920g，體溫37.8℃，保溫箱中頭罩吸氧下呼吸平穩(wěn)，胸片、腹部B超、血常規(guī)、C 反應蛋白無明顯異常，痰涂片抗酸桿菌（acid-fast bacilli，AFB）陰性。出生后第22 天患兒突發(fā)呼吸費力及呼吸驟停，足底刺激后好轉出生后第38 天體溫達39℃，痰涂片找到大量革蘭陰性桿菌及陽性球菌，予廣譜抗生素治療。出生后第44 天體溫39.2℃，胸片示兩肺透亮度減低，查干擾素釋放試驗（interferon gamma release assay，IGRA）陽性，診斷CTB，予異煙肼+利福平治療。出生后47 天呼吸困難加重死亡。

患兒B，女，出生后第1 天，體質量880g，體溫37.6℃，箱式吸氧下呼吸平穩(wěn)，X 線胸片（圖1A）、腹部B 超、血常規(guī)、C 反應蛋白無明顯異常，痰涂片AFB 陰性，患兒偶有咳嗽，持續(xù)低熱，未使用抗生素治療。出生后第47 天突發(fā)呼吸費力，C 反應蛋白62.1mg/L，X 線胸片（圖1B）示兩肺透亮度減低，右下肺實變可能。結合其雙胞胎哥哥及母親結核病疑診為CTB，出生后48 天開始異煙肼治療。出生后68 天痰涂片AFB 陽性，加用利福平抗結核治療。出生后69 天CT 片示（圖1C）：右側主支氣管閉塞伴右肺不張實變改變，右肺門區(qū)鈣化灶。異煙肼+利福平治療10 天，患兒體溫正常、呼吸費力緩解。出生后95 天出院，體質量1960g，抗結核治療4 個月查X 線胸片（圖1D）：右上肺門區(qū)斑片影，繼續(xù)異煙肼+利福平治療6 個月后停藥，隨訪至患兒2 歲，病情無反復，生長發(fā)育正常。

2 討論

以“體外受精”和“先天性結核”為關鍵詞檢索萬方數據庫，未獲得符合要求的病例；以“in vitro fertilization AND congenital tuberculosis（體外受精和先天性結核）”為關鍵詞檢索PubMed 數據庫，獲得文獻13 篇，剔除非英文文獻，獲得病例報道11 篇[1-11]，納入臨床資料較齊全的病例18 例，結合本組2 例，共20 例患兒，15 例母親。15 例母親孕期活動性結核3 例，產后活動性結核7 例，其余5 例為潛伏性結核；20 例患兒：雙胞胎患兒11 例（6 對雙胞胎,其中1 例為健康新生兒），男10 例，女10 例；平均發(fā)病時間為出生后17 天（1～106 天）；臨床表現主要為：呼吸困難，發(fā)熱，呼吸暫停，喂養(yǎng)困難，體質量不增等；實驗室確診85%（17/20）（2 例為尸檢），臨床診斷15%（3/20）；影像學檢查X 線胸片以兩肺病變多發(fā)（14/16，87.5%），CT 多見結節(jié)或實變（4/5，80%）；18 例患兒接受抗結核治療，3 例死亡。

CTB 的發(fā)生由孕母的結核桿菌侵入胎盤絨毛組織后進入胎兒血循環(huán)，或由胎兒分娩過程中吸入或吞入被結核分枝桿菌污染的羊水或產道分泌物引起。CTB 的診斷仍參考1994 年標準[12]，首先嬰兒確診結核病，并至少具備下列條件之一：（1）在出生后第一周內發(fā)??；（2）肝臟原發(fā)綜合征或干酪樣肝肉芽腫，或胃液、痰液、腦脊液、尿液、骨髓中發(fā)現抗酸桿菌；（3）目前有活動性肺結核，并證實胎盤或母親生殖道存在結核感染；（4）通過詳細的接觸調查排除出生后傳播的可能性。Li 等[13]對國內報道CTB 的文獻回顧發(fā)現1976 年至2018 年國內報道的CTB 僅92例，因為臨床醫(yī)師生對該病的認識不足，該數據可能遠遠小于實際發(fā)病數。

IVF-ET 是不孕婦女獲得妊娠的最主要的方法[14]，研究顯示IVF-ET 妊娠較普通妊娠更易出現結核感染，或體內的潛伏結核更易進展為活動性[15]。生殖器結核是不孕的主要原因，但很少有癥狀，導致IVFET 前一般不行結核篩查或簡單行胸片檢查。本研究15 例母親僅3 例在術前行結核菌素試驗（TST）檢查，4 例行胸片檢查；4 例在不孕篩查中曾懷疑結核感染但未進一步檢查明確，其余患者均未提示術前結核篩查。因此筆者建議加強IVF-ET 術前結核篩查，除了常規(guī)的TST、IGRA、X 線胸片、B 超、CT，應進一步實施腹腔鏡、輸卵管碘油造影、子宮內膜診刮組織病理學檢查、子宮內膜吸出物結核DNA PCR 測定等相對陽性率高的檢查[16]。

CTB 多在生后2 周內發(fā)病，可侵犯患兒多個不同器官，臨床表現多樣，本研究20 例患兒臨床表現主要為：不同程度呼吸困難75%（15/20），發(fā)熱65%（13/20），呼吸暫停40%（8/20），喂養(yǎng)困難、體質量不增35%（7/20），心動過緩25%（5/20），咳嗽20%（4/20），皮膚結節(jié)5%（1/20），偏癱5%（1/20）[13]。75%患兒以不同程度的呼吸困難為首發(fā)癥狀，而咳嗽較少見，考慮與患兒多為早產兒，肺部發(fā)育未成熟相關，20 例患兒僅1 例足月（40 周），其余均為早產兒（＜37周）。90%（18/20）患兒在確診前被誤診為細菌性肺炎及膿毒血癥行廣譜抗生素治療無效或病情反復的病史。因患兒無法主訴，早期一些輕微的臨床癥狀易被忽視，加之臨床癥狀不典型往往導致診斷延遲延誤病情。本例患兒及Samedi 等[9]、Zhang 等[10]報道的病例在出生時已表現為輕微的呼吸困難，孕母均在分娩前確診粟粒性肺結核、結核性腦膜炎。本研究患兒B 在患兒A 確診CTB 后行抗結核，并最終痰涂片AFB 陽性確診CTB。Altunhan 等[2]、Flibotte 等[4]報道的3 對雙胎患兒均是在1 例確診CTB 時對有癥狀的另一患兒行抗結核治療，最終治療有效。綜合以上情況建議對有癥狀的患兒合并以下情況時需考慮CTB：（1）母親確診活動性結核或結核導致的不孕；（2）雙胎之一確診為CTB；（3）表現為肺部感染抗生素治療無效或病情反復；（4）淋巴結腫大、肝脾腫大。

結核確診仍主要依靠病原學，標本包括胃分泌物、痰、氣管吸出物、糞便、皮膚病變、腦脊液、淋巴結活檢，值得注意的是因新生兒可通過吞咽感染，推薦常規(guī)送胃液及糞便標本檢測。傳統(tǒng)的檢測方法如涂片及培養(yǎng)雖陽性率偏低但操作簡單且執(zhí)行率高仍是主要的檢測手段，本研究中患兒對不同標本行AFB陽性率35%（7/20）；結核桿菌培養(yǎng)陽性率為61%（11/18）；兩種檢測共確診65%（13/20）。患兒B 通過反復送檢痰涂片AFB 最終在出生后68 天結果陽性，反復送檢可提高陽性率。7 例患兒行結核DNA PCR檢測陽性率為85.7%（6/7），該檢測靈敏度及特異性均較高，推薦常規(guī)使用。5 例患兒行IGRA 陽性率80%（4/5），并最終病原學陽性確診。另外王小蓉等[17]、Connell 等[18]共報道了5 例新生兒早期IGRA 陽性并最終確診CTB 的病例，患兒A 行IGRA 陽性結合其母親及患兒B 的病史臨床診斷為CTB，IGRA 雖不是結核確診的金標準但對新生兒確診CTB 意義較大。

圖1 先天性結核患兒影像

本研究中16 例患兒行胸片檢查，均有陽性病變，兩肺多同時發(fā)病，上肺病灶多于下肺，右肺多于左肺，伴實變時病變多在右肺。5 例患兒行CT：結節(jié)（4/5，80%）和實變（4/5，80%）較常見，其次為鈣化（3/5，60%）、空洞（1/5，20%）及淋巴結腫大（2/5，40%），這和文獻報道的CTB 特征性病變肺部多發(fā)結節(jié)及肺門淋巴結增大，基本相符[13]。3 例患兒行MRI 檢查：2 例發(fā)現縱膈腫大淋巴結，1 例發(fā)現脾肉芽腫性病變。MRI 能清楚地反映部分肺外結核，如腦結核、肝臟原發(fā)綜合征等，而且可減少射線對母嬰造成的危害，對于懷疑CTB 尤其是孕母確診結核或肝臟腫大的患兒推薦MRI 檢查。2 例患兒超聲檢查發(fā)現肝脾腫大及低密度病灶。肝脾腫大是CTB 的特征性改變，因母體的結核桿菌經過臍帶進入胎兒體內時首先停留在肝臟可在肝臟形成病灶，發(fā)生肝臟原發(fā)綜合征，超聲在診斷肝脾病變時作用較大，推薦其為CTB 患兒的首選檢查之一[13]。

國內目前沒有針對CTB 的治療指南，Mittal 等[19]對AAP、Merk Manual、SASPID 指南中CTB 部分總結推薦以下兩個方案：（1）異煙肼（10～15mg·kg-1·d-1）+利福平（10～20mg·kg-1·d-1）+吡嗪酰胺（20～40mg·kg-1·d-1），鏈霉素（20～30mg·kg-1·d-1）治療2 個月，病情穩(wěn)定后繼續(xù)異煙肼（10～15mg·kg-1·d-1）+利福平（10～20mg·kg-1·d-1）鞏固4～7 個月[12]；②異煙肼（10～15mg·kg-1·d-1）+利福平（10～20mg·kg-1·d-1）治療9～12 個月，有肺外結核如結核性腦膜炎時推薦加用激素并根據病情延遲抗結核療程不少于12 個月。本研究20 例患兒抗結核療程最長為15 個月[11]，該患兒在治療中兩次因肉芽組織阻塞氣道行氣管鏡介入治療，且在治療前1 個月加用潑尼松；另1 例合并結核性腦膜炎的患兒也聯合激素治療[8]。2 例患兒確診前死亡，18例患兒行抗結核治療后病死率為16.7%（3/18），據統(tǒng)計1994 年前CTB 的病死率高達52.6%，1994 年后隨著臨床醫(yī)師對該病的認識增加及診斷水平提高病死率下降至33.9%[20]。另有學者對1976 年—2018 年國內文獻報道的65 例CTB 患兒回顧分析發(fā)現未治療的CTB 病死率100%[13]。提示IVF-ET 可能并不增加CTB 患兒的死亡率，快速診斷及抗結核治療可有效降低CTB 病死率，且納入分析的15 例抗結核治療患兒隨訪至6 個月～2.5 歲均未提示有明顯的后遺癥及并發(fā)癥。

綜上所述，生殖器結核婦女IVF-ET 術后易出現結核活動及CTB 患兒，加強IVF-ET 術前的結核篩查是預防結核在妊娠期活動并傳播給胎兒的主要手段。CTB 臨床癥狀不典型，但結合母親的不孕原因及發(fā)病情況有助于及時發(fā)現CTB 患兒。當雙胞胎之一被確診CTB，建議對有癥狀的另一胎兒行診斷性抗結核治療。妊娠期出現結核及CTB 雖病情危重，但快速的診斷和治療可明顯降低死亡率。IVF-ET 術后CTB 較罕見，診療中將涉及生殖科、婦產科、呼吸科、結核科、新生兒科，加強以上科室對該病的認識至關重要。