腰椎術(shù)后感染應(yīng)用萬古霉素致藥物熱伴白細(xì)胞減少1例

歷冬旭，王學(xué)昌，陳春梅

萬古霉素是臨床常用的一種糖肽類抗菌藥物，主要用于治療革蘭陽性球菌感染，治療窗窄，易產(chǎn)生不良反應(yīng)，是發(fā)生藥物熱幾率較高的一類藥物[1-2]?？咕幬锵嚓P(guān)藥物熱極易與原有感染性疾病相混淆，臨床中白細(xì)胞減少也是抗菌藥物常見不良反應(yīng)，兩者可單獨發(fā)生也可同時發(fā)生[3]。藥物熱伴白細(xì)胞減少還可能伴有其他臨床癥狀或體征，常與結(jié)締組織疾病、自身免疫性疾病等表現(xiàn)極其類似，而且缺少特異性的檢驗指標(biāo)，往往依靠排除性診斷及經(jīng)驗性的診斷方式，導(dǎo)致病情延誤，增加患者痛苦和醫(yī)療支出，因此診斷抗菌藥物相關(guān)藥物熱極為關(guān)鍵[4]。近年來萬古霉素導(dǎo)致的不良反應(yīng)常有發(fā)生，但并未引起醫(yī)療工作者的高度重視，誤診率仍居高不下，現(xiàn)提供個案為萬古霉素導(dǎo)致的不良反應(yīng)再提供有力證據(jù)，同時希望為廣大臨床工作者提供用藥參考。

1 病例資料

1.1 臨床資料 患者，男，63歲，因“雙下肢疼痛麻木10余年，加重2年余”于2020年11月9日入院，于11月13日行“腰椎錐體間融合術(shù)，后入路”,圍術(shù)期予頭孢拉定預(yù)防感染，留置引流管處理，術(shù)后第2天開始發(fā)熱，體溫38.0 ℃，后反復(fù)發(fā)熱，最高體溫(Tmax)39.1 ℃，紅細(xì)胞沉降率(ESR)47 mm/h、C反應(yīng)蛋白(CRP)48 mg/L、降鈣素原(PCT)0.2 ng/ml,白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞絕對值(NEUT)無明顯異常?？紤]術(shù)后感染，先后使用頭孢呋辛、哌拉西林他唑巴坦抗感染，體溫波動在37.5～38.2 ℃，于11月30日使用注射用鹽酸萬古霉素治療7 d，體溫下降不明顯，MR提示軟組織腫脹明顯，于12月8日行肌肉清創(chuàng)術(shù)，引流液、傷口分泌物及穿刺液培養(yǎng)均提示表皮葡萄球菌，藥敏試驗對萬古霉素、左氧氟沙星等敏感，清創(chuàng)術(shù)后體溫仍異常升高，Tmax 39.6 ℃，給予“注射用萬古霉素及注射用美羅培南”聯(lián)合抗感染治療，但患者體溫仍處于中高熱且白細(xì)胞進(jìn)行性下降，最低為2.39×109/L。

1.2 診療過程 經(jīng)一系列的對癥治療和抗感染治療無效后，請求臨床藥師會診。臨床藥師仔細(xì)閱讀病歷后，查閱相關(guān)文獻(xiàn)并做出以下思考：患者多次微生物培養(yǎng)提示表皮葡萄球菌，結(jié)合其手術(shù)時間長、出血多等高危因素，多考慮術(shù)后感染，但患者精神狀態(tài)良好，全身中毒癥狀不明顯，不能排外藥物熱。建議停用美羅培南及可能引起白細(xì)胞減少的藥物，行“萬古霉素血藥濃度檢測”，如果血藥濃度足夠，可更換鹽酸左氧氟沙星注射液0.75 g，必要時可加用利福平膠囊0.3 g口服，每天2次。萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(谷)為19.6 μg/ml，12月16日后更換抗菌藥物為左氧氟沙星0.75 g靜脈滴注。12月17-20日未發(fā)熱，體溫平穩(wěn)4 d，最高體溫37.1 ℃，考慮現(xiàn)治療方案有效并維持治療方案。但12月21日夜間出現(xiàn)全身性皮疹，為彌漫性紅斑、丘疹、斑丘疹伴皮膚劇烈瘙癢。12月22日實驗室檢查顯示W(wǎng)BC和NEUT較前有所上升，PCT和RCT略有下降，雖左氧氟沙星控制感染有效但考慮其所致的藥物性皮炎，故12月23日停用左氧氟沙星，將其更改為萬古霉素繼續(xù)抗感染治療。12月24日體溫再次升高達(dá)39.0 ℃，伴頭痛、出汗，無明顯腰腿及下肢麻木不適感。12月25日停用萬古霉素改用利福平抗感染、抗過敏等支持對癥治療。12月27日患者體溫、白細(xì)胞恢復(fù)正常，皮疹基本消退。直至12月31日患者未再發(fā)熱，無明顯皮疹及瘙癢后，患者及家屬要求好轉(zhuǎn)出院。診療過程實驗室檢測結(jié)果見表1。

表1 患者住院期間體溫和實驗室檢測結(jié)果

2 討 論

2.1 抗菌藥物引起藥物熱和白細(xì)胞減少的機制 藥物熱是一種由藥物引起的發(fā)熱，有時會伴有一般癥狀，如白細(xì)胞減少癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥等，但在所有病例中，發(fā)現(xiàn)實驗室指標(biāo)異?？偸禽p中度的，一般來說預(yù)后良好，這種藥物不良反應(yīng)很常見，尤其是抗菌藥物[5]。藥物熱的發(fā)病機制尚未完全明確，可能與給藥途徑、藥理作用、特異質(zhì)反應(yīng)、不合理的藥物聯(lián)用及變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，其中變態(tài)反應(yīng)得到了更廣泛的認(rèn)同[4]，也有學(xué)者認(rèn)為某些藥物可能導(dǎo)致的體溫調(diào)節(jié)中樞的改變而引起藥物熱[6]。藥物熱可伴有其他癥狀如皮疹、內(nèi)臟損害等，具有一定的潛伏期，停藥后體溫自行消退，再次使用原致敏藥物體溫可迅速升高，預(yù)后良好[5,7-8]。早在幾十年前就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)萬古霉素可致患者發(fā)熱伴白細(xì)胞減少，并分析其可能的原因。我國學(xué)者總結(jié)出萬古霉素導(dǎo)致的藥物熱常伴有白細(xì)胞減少，但也可單獨存在，白細(xì)胞降低可能與免疫介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)和藥物直接導(dǎo)致的骨髓抑制有關(guān)[9],還可能與藥物蓄積有關(guān)[10]。彭文星等[8]研究發(fā)現(xiàn)并分享了發(fā)生藥物熱時白細(xì)胞上升的案例，并且對藥物熱的導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶、嗜酸性粒細(xì)胞、ESR的實驗室檢查結(jié)果進(jìn)行了分析總結(jié)，為臨床診療藥物熱提供了更多的實驗室檢查異常結(jié)果的可借鑒性經(jīng)驗。Smith等[11]發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞下降與發(fā)熱程度具有一定相關(guān)性。觀察患者住院期間體溫、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的數(shù)值走向加以分析，自12月4日起體溫與WBC、NEUT的變化具有明顯相關(guān)性,并與Smith的分析圖像走行一致，同時與萬古霉素發(fā)生此不良反應(yīng)時間吻合，但其具體的伴隨發(fā)生機制需要更多的大樣本案例進(jìn)行更深入的探討。

2.2 不良反應(yīng)相關(guān)性 此患者血培養(yǎng)及藥敏試驗顯示萬古霉素敏感，且TDM達(dá)標(biāo)，正確規(guī)范用藥，用藥2周后體溫不降但白細(xì)胞進(jìn)行性下降，雖未觀察到控制感染后的體溫下降后再次上升的明顯時間節(jié)點，但換藥后患者體溫下降，由于其他因素再次使用萬古霉素體溫1 d內(nèi)升到39 ℃，白細(xì)胞計數(shù)未測，考慮藥物熱，及時停藥后體溫逐漸降至正常，基本與藥物熱的診斷特點相符。白細(xì)胞減少雖不能排除其他藥物的可能性，但先后使用芪膠升白膠囊和利可君片效果微弱，停用萬古霉素后出院時白細(xì)胞逐漸回升至正常值范圍，考慮白細(xì)胞減少與萬古霉素相關(guān)的可能性大，但也不能排除合并用藥中其他藥物導(dǎo)致。根據(jù)藥品不良反應(yīng)相關(guān)性評價中的計分推算法算出得分6分，此藥品不良反應(yīng)很可能與其相關(guān)，結(jié)合國家藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評定方法的結(jié)論是肯定的，藥師認(rèn)為萬古霉素很可能是患者反復(fù)發(fā)熱伴白細(xì)胞進(jìn)行性減少的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

3 關(guān)于藥物熱伴白細(xì)胞減少的經(jīng)驗總結(jié)

3.1 預(yù)防 藥物熱及藥物相關(guān)性白細(xì)胞減少是不可預(yù)測的，需提高臨床工作者的警惕性，面對不明原因性發(fā)熱或白細(xì)胞減少時，注意是否使用存在這種不良反應(yīng)的高風(fēng)險藥物，如抗菌藥物、抗癲癇藥及抗抑郁藥等。兩種藥品不良反應(yīng)均存在一定的潛伏期，萬古霉素導(dǎo)致的藥物熱通常發(fā)生在治療后7 d，白細(xì)胞減少通常發(fā)生在治療10 d后，但癥狀大多在停藥后3～5 d消退，再次使用該藥藥物熱可在10 min～2 h內(nèi)迅速發(fā)生[1,11]。作為臨床一線工作者應(yīng)正確規(guī)范地診療疾病，對高?；颊咧?jǐn)慎用藥，注意合并用藥情況，避免同時使用具有相同不良反應(yīng)的藥物，減少藥物不良反應(yīng)，還應(yīng)對患者進(jìn)行科學(xué)合理的宣教，避免再次使用此藥。

3.2 診斷 從患者原有疾病和身體狀態(tài)情況綜合考慮，根據(jù)其伴隨癥狀、體征和實驗室影像學(xué)檢查結(jié)果，依次排除是否存在感染性發(fā)熱和其他非感染性發(fā)熱疾病。考慮用藥劑量和用藥時間是否規(guī)范，是否使用此類不良反應(yīng)的高風(fēng)險藥物，推理用藥時間的相關(guān)性，結(jié)合實驗室檢查，再根據(jù)藥品不良反應(yīng)評價表進(jìn)行判斷，懷疑藥物熱又無法排除感染性發(fā)熱時，可停藥或換藥觀察。由于導(dǎo)致藥物熱的藥物品種、機制不同及患者之間的個體性差異，在診斷藥物熱時應(yīng)仔細(xì)審閱患者病史和治療方案，長期使用抗菌藥物且一直存在發(fā)熱并有感染指征的患者，也應(yīng)思考到存在藥物熱的情況[12]，患者的感染癥狀可能會掩飾藥物熱的癥狀，不明原因的發(fā)熱應(yīng)時刻保持存在發(fā)生藥物熱的可能。本文試圖為藥物熱或藥物導(dǎo)致的白細(xì)胞減少找到更多的實驗室指標(biāo)，幫助診斷并證實它們之間的關(guān)系，以便掌握藥物不良反應(yīng)的程度和制定下一步診療計劃。此案例中除白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和體溫的變化之間存在明顯的規(guī)律外，患者ESR變化幅度較大，曾經(jīng)有報道過抗菌藥物導(dǎo)致的藥物熱會導(dǎo)致ESR加快的案例[8]，但推理萬古霉素的用藥時間與ESR變化時間相關(guān)性不大，故ESR判斷是否存在藥物不良反應(yīng)還有待商榷?；颊逷CT、CRP等變化不明顯，同時由于部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失導(dǎo)致分析數(shù)據(jù)缺乏可靠性，但筆者認(rèn)為診斷抗菌藥物導(dǎo)致的藥物熱還是有必要檢測感染指標(biāo)，以排除患者是否存在感染性發(fā)熱。診斷藥物不良反應(yīng)的敏感指標(biāo)如嗜酸性粒細(xì)胞，本例患者未見明顯異常，目前藥物不良反應(yīng)缺乏特異性指標(biāo)，上述提及的實驗室指標(biāo)均需大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分析驗證，僅可作為簡單提示，并不能作為確診依據(jù)，故需醫(yī)務(wù)人員提高可能發(fā)生藥品不良反應(yīng)的意識，并按照正規(guī)程序及時上報。

3.3 處理措施 最有效的治療措施是在不影響治療原發(fā)病的情況下停用可疑藥物，如需繼續(xù)治療，建議更換同類藥物，不能換藥者，可預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素或抗組胺藥預(yù)防變態(tài)反應(yīng)[12]?；颊唧w溫高峰時，可采用對乙酰氨基酚或布洛芬降溫[13]，或采用溫水、乙醇擦拭等物理降溫的方法對癥處理。許多藥物會導(dǎo)致白細(xì)胞減少，嚴(yán)重藥物性白細(xì)胞減少的患者臨床均以對癥治療為主給予升白藥物，如重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，但近幾年來發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療血液病癥具有一定優(yōu)勢和廣闊前景。陳作忠等[14]發(fā)現(xiàn)地榆升白片、利血生等治療抗菌藥物導(dǎo)致的白細(xì)胞減少有一定作用。本例患者先后使用芪膠升白膠囊和利可君片升白細(xì)胞對癥處理后療效微弱，筆者認(rèn)為藥物性白細(xì)胞減少的最佳處理方案同樣為及時停藥或更換治療方案，可嘗試采用中醫(yī)藥方式對癥處理，并對患者進(jìn)行科學(xué)宣教，醫(yī)護(hù)人員與患者始終保持同一戰(zhàn)線，消除患者痛苦，并減少不必要醫(yī)療支出。但由于此例患者部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失且樣本量太少，導(dǎo)致分析不完美，藥物熱伴白細(xì)胞減少的敏感指標(biāo)和嚴(yán)重時的緊急處理方案還需大樣本數(shù)據(jù)為臨床治療提供證據(jù)，關(guān)于藥品不良反應(yīng)的發(fā)生和處理也待于臨床醫(yī)務(wù)工作者的進(jìn)一步探討。