坎地沙坦分散片的處方工藝優(yōu)化

宋夢文，鄭林霞，謝子晴，張磊

坎地沙坦為新一代二苯并咪唑類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，其通過阻斷AT1受體[1]，從而起到降壓的作用，尤其對原發(fā)性中度高血壓的治療效果顯著[2]?？驳厣程箍捎行ьA防和改善心肌肥厚，對腎臟也具有一定保護作用[3]。因此，坎地沙坦在臨床應用具有高效、作用時間長、選擇性高、不良反應較少等特點。但因坎地沙坦在水中的溶解度較小，所以在實際應用方面存在一定局限性，為解決坎地沙坦難溶的問題，本實驗首先采用固體分散體技術(shù)將其制成固體分散體，增大其溶解度，其次采用正交實驗設計篩選出制備坎地沙坦分散片的最優(yōu)處方，使其能夠迅速崩解[4-5]，從而產(chǎn)生快速降壓的作用，同時也利于吞咽困難的高血壓患者使用[6]，豐富坎地沙坦分散片制備工藝的研究。

1 儀器與試劑

TDP-1.5單沖式壓片機(長沙市長宏制藥機械設備廠)；U-1901紫外可見分光光度儀(北京普析通用儀器有限責任公司)；ZRS型智能溶出度實驗儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)；MA110電子天平(上海鴻都電子科技有限公司)；SYU-22-600DT超聲波清洗機(鄭州生元儀器有限公司)；BJ-Ⅲ型崩解時限測定儀(天津市旭陽儀器設備有限公司)?？驳厣程乖纤?福州騰遠生物科技有限公司)；α-乳糖(LAC)(邯鄲市林峰精細化工有限公司)；微晶纖維素(MCC)(國藥集團化學試劑有限公司)；滑石粉(浙江亞太藥業(yè)股份有限公司)；甲醇(上海方野化工有限公司)；無水乙醇(邯鄲市林峰精細化工有限公司)；聚維酮(PVP)(上海麥克林生化科技有限公司)；交聯(lián)聚維酮(PVPP)[攻碧克新材料科技(上海)有限公司]；十二烷基硫酸鈉(SDS)(天津市科密歐化學試劑有限公司)；聚乙二醇6000(佛山市德中化工科技有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 坎地沙坦固體分散體的制備

2.1.1 溶劑法制備固體分散體：稱取坎地沙坦原料藥1 g，加入無水乙醇50 ml，超聲至完全溶解，加入聚乙二醇[7]4 g(坎地沙坦∶聚乙二醇=1∶4)攪拌溶解,將溶液倒入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中除去大部分乙醇，并置于干燥箱中過夜干燥得白色結(jié)晶，將上述結(jié)晶研磨過80目篩即得固體分散體。

2.1.2 研磨法制備固體分散體：稱取坎地沙坦原料藥1 g，聚乙二醇4 g，用研缽共研磨，并將研磨過的粉末過80目尼龍篩得坎地沙坦固體分散體[8]。

2.1.3 溶出度比較：分別取上述方法(溶劑法、研磨法)制備的固體分散體各40 mg，以0.4%SDS溶液作溶出介質(zhì)，采用轉(zhuǎn)籃法，取500 ml溶出介質(zhì)加入到溶出儀中，溫度為37 ℃，轉(zhuǎn)速為75 r/min，開動攪拌后開始計時，并在各時刻取樣，取續(xù)濾液于紫外分光光度計下254 nm[9](0.4%SDS校正空白)處測得吸收度并計算其溶出度。溶劑法制備的固體分散體在t=60 min時溶出度為89.9%，即溶出較好，故本課題固體分散體的制備選用溶劑法進行。

2.2 正交實驗設計 確定坎地沙坦固體分散體的制備方法后，通過預實驗對分散片中的崩解劑、填充劑、粘合劑進行篩選，最終確定以LAC+MCC(1∶1)為填充劑，PVPP為崩解劑，PVP為粘合劑。并且三者的用量對分散片的制備尤為重要，因此將LAC+MCC、PVPP的比例、PVP乙醇濃度作為變量，以崩解時限為指標，得正交實驗設計表(表1)。對正交實驗結(jié)果進行極差分析(表2)可得，影響坎地沙坦分散片崩解時間的綜合因素依次為A>B>C，可知填充劑(A)為主影響因素，崩解劑是次要因素，最終確定最佳工藝為A3B3C1，即填充劑(A)LAC+MCC的量為30%，崩解劑(B)PVPP的量為7%，粘合劑(C)選用1%PVP乙醇溶液時，按此處方比例制備的分散片崩解時限最優(yōu)，壓縮成型性較好。

表1 正交實驗設計表

表2 正交實驗結(jié)果及分析表

2.3 分散片的制備 按處方量稱取坎地沙坦固體分散體，并與處方中的各輔料混合均勻，加入1%PVP制軟材，過16目篩，55 ℃干燥30 min，過篩整粒，并外加崩解劑和滑石粉，混勻，壓片即得。

2.4 線性關系考察 取坎地沙坦原料藥粉末25 mg于容量瓶(50 ml)中，加甲醇溶解稀釋，最終配制為3、6、9、12、15、18 μg/ml濃度的溶液。在254 nm波長處分別測定吸光度，并以吸收值對相應的濃度作圖，得線性回歸方程A=0.0401C+0.1051，R2=0.9977。

2.5 精密度實驗 稱取坎地沙坦原料藥粉末約20 mg，倒入50 ml容量瓶中，加入甲醇溶液反復稀釋，得16 μg/ml的坎地沙坦溶液，并于不同時刻在254 nm波長處測定吸光度，通過計算同一溶液在不同時刻吸光度的相對標準誤差RSD=4.09%<5%，可得實驗所用的儀器精密度良好。

2.6 回收率實驗 稱定6.4 mg(80%)、8.0 mg(100%)和9.6 mg(120%)的坎地沙坦原料藥于3個50 ml容量瓶中，并按藥物與各輔料對應的處方比例，稱定輔料的量加入對應比例的容量瓶中，加甲醇溶解稀釋。最終得到濃度分別為12.8、16、19.2 μg/ml的溶液，另稱取8 mg原料藥在不加輔料情況下制備濃度為16 μg/ml的坎地沙坦溶液作為對照品溶液，按照“2.4”項下方法進行測定，結(jié)果得：當藥物的量分別占標示量的80%、100%、120%時，平均回收率分別為98.74%、100.30%、100.90%。表明該處方中輔料對藥物含量影響較小，準確度較高。

2.7 體外溶出度實驗 取最優(yōu)處方制得的坎地沙坦分散片6片(規(guī)格：8 mg)，分別放入溶出介質(zhì)為0.4%SDS(500 ml)溶液中。設置溶出儀溫度37 ℃，轉(zhuǎn)速75 r/min，并在不同時刻抽取樣品溶液5 ml。另配制坎地沙坦溶液(16 μg/ml)作為對照品溶液，將處理過的7組供試品溶液按照UV法于254 nm處測定吸光度值，計算每片的溶出量并繪制溶出曲線。見圖1。該優(yōu)化處方制得的坎地沙坦分散片平均溶出度>80%，即溶出合格，且在前10 min時溶出速度較快，表明該制備方法可極大改善其溶出度和崩解速度。

圖1 坎地沙坦分散片平均累計溶出曲線

3 討 論

利用溶劑法制備坎地沙坦固體分散體的過程中，由于PEG6000對機體刺激性較小，穩(wěn)定性較好，并且可使藥物分散度和比表面積增加，故選其作為最佳載體材料。在坎地沙坦分散片的處方研究過程中，選用LAC+MCC、PVPP、PVP分別作為填充劑、崩解劑、粘合劑的原因如下：首先，LAC+MCC與坎地沙坦合用時可掩蓋坎地沙坦的不良氣味，并且壓制的片劑表面較為光潔，因此將其作為填充劑；其次選用PVPP作為崩解劑，主要由于PVPP遇水后具有高度的毛細管作用，溶液中的水進入藥物內(nèi)部，使藥片快速崩解為小顆粒；再次用外加法加入PVPP進行壓片時，所得的片劑硬度較大，且不影響主藥的含量與療效。

本實驗通過溶出度考察發(fā)現(xiàn)，采用溶劑法制備的坎地沙坦固體分散體溶出較為理想，根據(jù)正交實驗結(jié)果分析得出，LAC+MCC(1∶1)比例為30%，PVPP在處方中的含量為7%、PVP乙醇溶液濃度為1%時制得的坎地沙坦分散片崩解時間較短，可在3 min內(nèi)迅速崩解，并且溶出度大于80%，符合藥典標準。