某三甲醫(yī)院藥敏試驗結果與臨床用藥結局相關性分析

殷勤，盛雪鶴

臨床診斷為細菌性感染的患者，原則上應在使用抗菌藥物前及時留取相應合格標本送檢，并根據(jù)病情變化和細菌藥物敏感試驗結果及時調整抗菌藥物治療方案[1]。然而筆者調查皖南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院相關病例時發(fā)現(xiàn)，體外藥敏試驗結果與臨床治療結局并非完全一致，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2019年1-12月皖南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院住院患者體外細菌培養(yǎng)陽性標本845份，剔除同一患者短時間內同一標本培養(yǎng)出的同一細菌，共780份陽性標本，其中痰液432份，尿液244份，血液41份，分泌物48份，咽拭子8份，膽汁4份，糞2份，胸腹水1份；男472例，女308例；年齡32～92歲。

1.2 方法 查閱陽性標本患者的病例資料，將其分為根據(jù)藥敏試驗結果選擇抗菌藥物組(n=724)和未根據(jù)藥敏試驗結果選擇抗菌藥物組(n=56)。比較2組臨床用藥結局，分析2組臨床用藥結局危險因素。

1.3 療效評定標準 痊愈：癥狀、體征、實驗室及病原學檢查均恢復正常；顯效：病情明顯好轉，但以上4項中1項未恢復正常；無效：用藥后72 h病情無明顯好轉或加重?？傆行?(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以頻數(shù)/率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 臨床用藥結局 根據(jù)藥敏試驗結果選擇抗菌藥物的724例，總有效率為96.41%(698/724)；未根據(jù)藥敏試驗結果選擇抗菌藥物的56例，總有效率為37.50%(21/56)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=250.221，P=0.000)。見表1。

表1 臨床用藥結局 [例(%)]

2.2 危險因素分析 基礎疾病、住院時間、入住ICU、侵襲性操作和既往使用抗菌藥物等危險因素影響臨床用藥結局。見表2和表3。

表2 根據(jù)藥敏試驗結果選擇抗菌藥物組臨床用藥結局危險因素比較 [例(%)]

表3 未根據(jù)藥敏試驗結果選擇抗菌藥物組臨床用藥結局危險因素比較 [例(%)]

3 討 論

3.1 危險因素對臨床用藥結局的影響 基礎疾病、住院時間≥10 d、入住ICU、侵襲性操作和既往抗菌藥物的使用等危險因素影響臨床用藥結局。

3.1.1 基礎疾病與感染的影響分析：糖尿病患者易發(fā)生腸道菌群移位，導致內源性感染。泌尿系統(tǒng)感染、肺部感染及糖尿病足是常見的感染類型，其病原菌最常見為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌及金黃色葡萄球菌等[2-4]。文獻報道[5]，糖尿病患者發(fā)生的泌尿系感染中，產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌耐藥性明顯升高，導致治療困難。腫瘤患者由于存在免疫低下、中性粒細胞缺乏、接受造血干細胞移植或使用其他淋巴毒性制劑等危險因素，易發(fā)生感染，然而發(fā)熱患者的病原菌及感染部位不明確，臨床癥狀亦不明顯，且耐藥菌包括ESBLs陽性大腸埃希菌和克雷伯菌屬數(shù)量的增加[6-7]，特別是一些多重耐藥的非發(fā)酵菌屬的感染，給臨床診治帶來極大的困難，其抗感染治療往往選擇強效、廣譜、聯(lián)合方案，如對于泛耐藥鮑曼不動桿菌(XDR-AB)，通常采用舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑、替加環(huán)素和多黏菌素E為基礎的兩藥聯(lián)合方案。臨床醫(yī)師應根據(jù)相應指南文獻，合理應用抗菌藥物，保障用藥安全有效。

3.1.2 住院時間與感染的影響分析：住院時間長是醫(yī)院感染的危險因素，增加醫(yī)院感染的發(fā)生率，二者之間可互為因果[8-9]。特別是老年患者，機體代謝能力下降、自身抵御感染風險能力弱，且合并多種疾病等，住院時間長增加了感染的危險。病房的交叉感染及長時間住院帶來的絕望、煩躁、焦慮等諸多不良情緒亦加重機體應激反應，從而導致感染。因此醫(yī)院獲得性肺炎早發(fā)型多為敏感菌，預后較好，而晚發(fā)型除早發(fā)型病原菌外，多以多重耐藥菌為主，病死率較高，治療時通常選擇第3、4代頭孢菌素、復合制劑、碳青霉烯類，必要時聯(lián)合用藥[1]。

3.1.3 入住ICU與感染的影響分析：ICU由于其自身特點，患者病情危重、復雜，患者基礎條件差，是感染的高發(fā)區(qū)域，多重耐藥菌已成為ICU醫(yī)院感染的主要病原菌，嚴重影響治療效果，是導致患者死亡的重要原因之一[10]。而且當前抗菌藥物的不合理應用增加了細菌耐藥的風險，在ICU中部分細菌甚至可通過不同途徑傳播，廣泛存在于醫(yī)院的環(huán)境以及人體皮膚。因此針對性防控感染措施的加強將有助于降低醫(yī)院感染發(fā)生率。

3.1.4 侵襲性操作與感染的影響分析：調查發(fā)現(xiàn)，侵襲性操作如留置導尿管、人工氣道建立和留置靜脈導管等是導致感染的重要因素。導管表面微生物黏附是感染主要誘因，而導管表面生物膜形成，使抗菌藥物很難發(fā)揮應有的抗菌作用，導致抗感染治療效果不佳[11-12]。而且侵襲性操作使皮膚或黏膜損害，屏障能力減弱，為病原菌的感染提供了更多的途徑和條件。當患者免疫能力下降、無菌操作不規(guī)范及導管護理不規(guī)范時更易導致感染。

3.1.5 既往抗菌藥物使用與感染的影響分析：傳統(tǒng)的細菌耐藥機制中，耐藥菌是由于抗菌藥物的篩選而得以繁殖。當抗感染治療策略錯誤時，細菌接觸亞劑量抗菌藥物，由于選擇性壓力的作用，通過基因突變，使一系列基因轉錄和蛋白表達水平改變抵御外部壓力，這是引起細菌產(chǎn)生耐藥性的主要原因，因而臨床治療時常面臨大的挑戰(zhàn)[13]。細菌的耐藥機制較多，但不合理的抗菌藥物使用是細菌耐藥性增加的危險因素，臨床應引起重視，合理使用抗菌藥物。

3.2 藥敏試驗結果對臨床用藥結局的影響 病原學的檢測，無論是對治療方案的調整或可行性評價，還是積累可靠的流行病學資料，無疑是具有重要意義的。本次調查發(fā)現(xiàn)，某些病例藥敏試驗結果對臨床用藥結局影響卻有出入之處，其原因如下。

3.2.1 抗菌藥物使用不合理：根據(jù)藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)理論優(yōu)化抗感染方案，對感染控制十分重要。對濃度依賴性抗菌藥物，可提高峰濃度、提高療效，而時間依賴性抗菌藥物主要通過縮短給藥間隔，延長滴注時間等手段而增強療效[14]。調查發(fā)現(xiàn)，頭孢孟多、頭孢西丁，給藥頻次為每12小時1次，與說明書要求每天給藥3～4次不符，從而影響了抗感染治療效果。再如對于血流感染，使用萬古霉素1周效果不佳而更換抗感染方案，而非復雜性血流感染至少為2周，復雜性血流感染患者依據(jù)感染的嚴重程度建議療程4～6周，因使用療程不足更換藥物，導致抗感染效果不佳。重癥多重耐藥感染時，甚至會通過加大給藥劑量和延長滴注時間等方法增加抗感染的效果，因此在臨床實際應用中，對于抗菌藥物的個體化治療顯得尤為重要。

3.2.2 細菌污染、定植與感染區(qū)分不準確：病原學標本的采集送檢應規(guī)范操作，避免產(chǎn)生污染菌。在通過有細菌定值區(qū)域采取的標本，分離出的菌株往往比較難以判斷。如凝固酶陰性葡萄球菌雖為病原菌，但作為人體皮膚的正常菌群，是血培養(yǎng)最常見的污染菌之一，臨床醫(yī)師和實驗人員應根據(jù)病患具體情況，結合流行病學、微生物學等，借助其他輔助手段，如CT、MRI等綜合判斷[15]。

3.2.3 藥敏試驗結果解讀不準確：藥敏試驗結果代表的是細菌對藥物的體外敏感試驗，臨床具體應用時，應根據(jù)感染的具體情況綜合選擇合適的抗菌藥物。如尿液中分離出的菌株對呋喃妥因敏感，但該藥僅用于治療下尿路感染，而不能用于治療上尿路感染[16]。美國臨床和實驗室標準協(xié)會(CLSI)引入的“劑量依賴性敏感(SDD)”，要求增加劑量或更高頻次的用藥，但臨床并未作出調整時，將影響抗感染治療效果[17]。藥敏試驗不能覆蓋所有抗菌藥物，因此在選擇抗菌藥物時，應根據(jù)藥敏試驗結果當中的代表性藥物選擇合適的抗菌藥物。

3.2.4 藥敏試驗方法的局限性：藥敏試驗只是給出試驗菌株對藥物的“敏感”“中介”“耐藥”的判定，但并未做藥物的抑菌/殺菌機制的研究。細菌在不同的生長階段，其菌群活細胞/休止細胞比率、脫氫酶活力、特異mRNA含量、DNA不同，對抗生素的敏感性表現(xiàn)出特異質反應。因此，藥敏試驗結果中的敏感結果并不代表患者目前體內細菌對抗生素的敏感性。此外，藥物的抑菌/殺菌能力隨藥物的質量濃度和時間變化，單純采取一點來判斷細菌對藥物的敏感性，不符合藥物在體內ADME過程，而且細菌的耐藥機制、試驗誤差及試驗人員的主觀性等因素，使藥敏試驗結果存在一定誤差[18]。

3.2.5 特殊細菌所致感染性疾病治療不妥：臨床分離的非發(fā)酵菌屬如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等，一般為抗生素篩選的細菌，通常多為多重耐藥(MDR)或廣泛耐藥(XDR)。對于分離的銅綠假單胞菌下呼吸道感染，原則上要求聯(lián)合用藥[19]。而臨床雖根據(jù)藥敏試驗結果選擇敏感抗菌藥物效果不佳原因也在于此。因此，臨床醫(yī)師應熟悉相關感染性疾病的診療規(guī)范及指南，為患者制定個體化的抗感染方案，從而提高臨床療效。

藥敏試驗作為針對性選擇抗菌藥物控制感染的關鍵，但在臨床實踐中仍存在不足之處，且各種因素在臨床用藥結局中發(fā)揮的作用亦不盡相同，臨床醫(yī)務人員應準確把握藥敏試驗結果，發(fā)揮其最大作用，實現(xiàn)個體化的藥敏試驗報告凾待發(fā)展。