局部他克莫司間斷應(yīng)用對特應(yīng)性皮炎患者皮膚膠原合成的影響

劉曉雪

[關(guān)鍵詞]特應(yīng)性皮炎;他克莫司;間斷應(yīng)用;皮膚膠原

[中圖分類號]R758.22? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）12-0063-04

Effect of Intermittent Application of Topical Tacrolimus on Skin Collagen Synthesis in Patients with Atopic Dermatitis

LIU Xiao-xue

（Department of Dermatology，People's Hospital of Xiangzhou District，Hubei Province，

Xiangyang 441000，Hubei，China）

Abstract：? Objective? To explore the effect of intermittent application of topical tacrolimus on skin collagen synthesis in patients with atopic dermatitis （AD）.? Methods? A total of 104 AD patients admitted to our hospital from march 2018 to march 2020 were randomly divided into a control group （51 cases） and an observation group （53 cases）. Both groups of patients were treated with tacrolimus ointment for the first stage of treatment. In the control group， the drug was stopped after the first stage of treatment， and if the disease recurred， the drug was continued. The usage and course of treatment were the same as the first stage. The observation group continued to use tacrolimus ointment for intermittent maintenance after the completion of the first phase of treatment. The pruritus in the first stage and the second stage before treatment in the two groups were compared. The clinical efficacy and recurrence of the two groups in the first and second stages of treatment were compared. The collagen content in the skin of the two groups before and after treatment at different times were compared. The adverse reactions of the two groups were compared. Results? Before the treatment of the two groups， after the completion of the first stage， and 4 and 6 months after the start of the second stage， there were no significant differences in the visual analogue scale score （VAS） （P>0.05）. The VAS scores of the observation group at 1， 2 months after the start of the second stage were lower than those of the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the VAS scores at 1， 2， 4， 6 months after the start of the second phase of the two groups were lower （P<0.05）. The total clinical effective rate after the completion of the first phase and 4 and 6 months after the start of the second phase， the recurrence rate 4 and 6 months after the start of the second phase of the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）. The total clinical effective rate of the observation group were higher than those of the control group at 1 and 2 months after the start of the second phase， of which the recurrence rate were lower than those of the control group （P<0.05）. The first recurrence time of the observation group was longer than that of the control group， which of the number of recurrences was less than that of the control group， which of the recurrence duration was shorter than that of the control group （P<0.05）. There were no significant differences in skin type I collagen content between the two groups before the treatment， after the completion of the first stage， and 4 and 6 months after the start of the second stage （P>0.05）. The content of type I collagen in the skin of the observation group was higher than those in the control group 1 and 2 months after the second phase （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion? Intermittent application of local tacrolimus can relieve itching in patients， effectively delay and reduce AD recurrence， promote skin collagen synthesis， and is safe and reliable.

Key words： atopic dermatitis; tacrolimus; intermittent application; skin collagen

特應(yīng)性皮炎（Atopic dermatitis，AD）是常見的慢性炎癥性、復(fù)發(fā)性疾病，以皮膚大面積紅斑、丘疹、干燥及頑固性瘙癢為主要臨床表現(xiàn)，給患者工作與生活造成嚴(yán)重影響[1]。目前臨床尚無AD根治方式，通常采用糖皮質(zhì)激素類藥物暫時控制病情，但長期使用容易導(dǎo)致皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著等不良反應(yīng)[2]。他克莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯類鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，具有減輕炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能的作用，已有研究證實其外用軟膏制劑在AD治療中的有效性，但停藥后患者仍面臨著較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，可能與皮損的亞臨床炎癥與皮膚屏障功能受損有關(guān)，且不同用藥方案獲取的整體收益存在一定差異[3-4]。膠原可促進(jìn)成纖維細(xì)胞再生，加快皮膚組織代謝及創(chuàng)傷修復(fù)，是AD皮損修復(fù)的重要基礎(chǔ)，目前鮮有關(guān)于他克莫司不同用藥方案對AD患者皮膚膠原合成影響的研究。本研究以104例AD患者為研究對象，比較他克莫司傳統(tǒng)用藥方案與間斷應(yīng)用的臨床療效及對皮膚膠原合成的影響?，F(xiàn)報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2018年3月-2020年3月筆者醫(yī)院接診的104例AD患者，隨機(jī)分為對照組和觀察組。對照組51例，男28例，女23例，年齡18～64歲，平均（38.25±5.34）歲;病程2個月至10.5年，平均（5.14±0.71）年，瘙癢程度視覺模擬評分（Visual analogue scale，VAS）2～5分，平均（3.59±0.42）分，濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)評分（Eczema area and severity index，EASI）[5]1.86～4.57分，平均（3.22±0.38）分;研究組53例，男29例，女24例，年齡19～62歲，平均（38.14±5.47）歲;病程3個月至10年，平均（5.07±0.82）年;VAS評分2～5分，平均（3.47±0.51）分;EASI評分1.75～4.42分，平均（3.19±0.40）分。兩組性別、年齡、病程、VAS評分、EASI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國臨床皮膚病學(xué)》中AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、紅斑、干燥等癥狀;②Rajka and Langeland標(biāo)準(zhǔn)判斷病情為中度或重度[7];③AD復(fù)發(fā)時可于3d內(nèi)至醫(yī)院治療;④精神正常，可配合完成治療及隨訪。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①AD皮損部位伴有嚴(yán)重感染;②大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者;③入組前7d內(nèi)外用其他免疫抑制藥物或糖皮質(zhì)激素;④2周內(nèi)系統(tǒng)性使用其他免疫抑制劑及皮質(zhì)類固醇;⑤6周內(nèi)使用光療者;⑥合并自身免疫性疾病、慢性感染性疾病、糖尿病、血液系統(tǒng)疾病;⑦合并肝、腎等主要臟器功能異常;⑧妊娠或哺乳期女性。

1.3 方法

1.3.1 第一階段：所有患者均采用他克莫司軟膏[國藥準(zhǔn)字號：H20133243，浙江萬晟藥業(yè)有限公司，10g：3mg（0.03%）]外用涂抹患處，2次/天，連續(xù)使用6周。

1.3.2 第二階段：對照組第一階段治療完成后即停止使用他克莫司軟膏，如病情復(fù)發(fā)，繼續(xù)使用他克莫司軟膏涂抹患處，用法與療程同第一階段;觀察組第一階段治療完成后繼續(xù)采用他克莫司軟膏間歇維持治療，每周一、周四使用1次，如病情復(fù)發(fā)，按照第一階段的用法與療程用藥。兩組治療過程中避免使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及紫外線治療等相關(guān)措施，均隨訪6個月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 兩組治療前后瘙癢情況：治療前、第一階段完成后及第二階段開始后1、2、4、6個月采用VAS評分評價患者瘙癢情況，分?jǐn)?shù)越高，瘙癢情況越嚴(yán)重。

1.4.2 兩組治療第一階段、第二階段臨床療效及復(fù)發(fā)情況：第一階段完成后，第二階段開始后1、2、4、6個月評估兩組EASI評分，根據(jù)《中國特應(yīng)性皮炎診療指南》判斷療效[8]。治愈：EASI評分降低≥90%;顯效：60%≤EASI評分<90%;有效：20%≤EASI評分<60%;無效：未及以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（治愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 兩組治療前后不同時間皮膚中膠原蛋白含量：治療前、第一階段完成后及第二階段開始后1、2、4、6個月，采用4mm環(huán)鉆切取患者相同部位非曝光皮損，皮膚組織固定于4%多聚甲醛中，石蠟包埋，鹽析法測定皮膚中I型膠原蛋白含量。將皮膚組織與1ml PBS混合，勻漿器10 000r/min離心10min勻漿，胃蛋白酶消化，用4.4、2.4、1.7mol/L氯化鈉溶液抽提，獲取上清即為I型膠原蛋白，0.001mol/L乙酸透析，測定490nm位置吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線測定I型膠原蛋白濃度。

1.4.4 不良反應(yīng)：統(tǒng)計兩組治療及隨訪期間灼燒感、膿皰瘡、卡波西水痘樣疹、毛囊炎、股癬等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析：數(shù)據(jù)的處理與分析采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0進(jìn)行，計量資料以（xˉ±s）表示，兩兩樣本的比較采用t檢驗;計數(shù)資料以[n（%）]表示，理論頻數(shù)為0時，采用Fisher精確檢驗，理論頻數(shù)為1～5時采用校正χ2檢驗，>5時采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組治療前后瘙癢情況：兩組治療前、第一階段完成后及第二階段開始后4、6個月VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組第二階段開始后1、2個月VAS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;與治療前比較，兩組第一階段完成后，第二階段開始后1、2、4、6個月VAS評分均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療第一階段、第二階段臨床療效及復(fù)發(fā)情況：兩組第一階段完成后，第二階段開始后4、6個月臨床總有效率，第二階段開始后4、6個月復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組第二階段開始后1、2個月臨床總有效率高于對照組，復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組首次復(fù)發(fā)時間長于對照組，復(fù)發(fā)次數(shù)少于對照組，復(fù)發(fā)持續(xù)時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2～3。

2.3 兩組治療前后不同時間皮膚中膠原蛋白含量：兩組治療前，第一階段完成后及第二階段開始后4、6個月，皮膚中I型膠原蛋白含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組第二階段開始后1、2個月，皮膚中I型膠原蛋白含量高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 不良反應(yīng)：兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組不良反應(yīng)均在治療初期出現(xiàn)，且程度較輕，經(jīng)對癥處理后顯著好轉(zhuǎn)，隨后很快耐受。見表5。

2.5 典型病例

2.5.1 病例1：張某，女，62歲。治療前表現(xiàn)為皮膚大面積紅斑、丘疹、干燥，頑固性瘙癢。采用局部他克莫司間斷治療，治療6個月后紅斑面積顯著縮小，干燥、瘙癢等癥狀顯著好轉(zhuǎn)。見圖1。

2.5.2 病例2：李某，男，60歲，治療前表現(xiàn)為皮膚大面積紅斑、丘疹、干燥，頑固性瘙癢。第一階段治療完成后即停止使用他克莫司軟膏，2個月后復(fù)發(fā)，繼續(xù)使用他克莫司軟膏治療4個月后顯著好轉(zhuǎn)。見圖2。

3? 討論

AD好發(fā)于學(xué)齡前兒童，但近年來成人發(fā)病率呈不斷增加趨勢，患者常因劇烈的瘙癢及外觀改變導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重降低[9]。目前關(guān)于AD的確切發(fā)病機(jī)制仍處于探索階段，通常認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、免疫及精神等因素相關(guān)[10]。他克莫司屬于外用非皮質(zhì)類固醇免疫調(diào)節(jié)劑，其用于AD治療可阻斷抗原特異性T細(xì)胞活化，抑制鈣調(diào)磷酸酶活性，從而減少炎性細(xì)胞因子釋放，快速緩解瘙癢與紅腫[11-12]。盡管多數(shù)AD患者的急性炎癥經(jīng)他克莫司治療后可被有效控制，但僅依賴皮損程度及面積決定用藥的被動治療方案常伴有較高的AD復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此，相較于暫時控制AD急性炎性反應(yīng)，長期控制、減少其復(fù)發(fā)更為重要，他克莫司間斷治療進(jìn)入臨床研究人員的視野。

本研究結(jié)果顯示，觀察組第二階段開始后1、2個月VAS評分低于對照組，臨床總有效率高于對照組，復(fù)發(fā)率低于對照組，首次復(fù)發(fā)時間長于對照組，復(fù)發(fā)次數(shù)少于對照組，復(fù)發(fā)持續(xù)時間短于對照組，提示他克莫司間斷應(yīng)用可有效控制病情，減輕瘙癢，延緩、減少病情復(fù)發(fā)。研究顯示[13-14]，處于緩解期的AD患者，盡管未表現(xiàn)出明顯癥狀，但仍伴有亞臨床炎癥及局部淋巴細(xì)胞浸潤，并且炎性因子受體的親和力增強(qiáng)，易發(fā)生炎性反應(yīng)。在第一階段治療完成后仍規(guī)律使用他克莫司，可持續(xù)性抑制亞臨床炎癥，逐漸改善并恢復(fù)皮膚功能，并且減輕患者心理及情緒壓力，避免突然停藥導(dǎo)致患者失去治療信心。此外，AD患者皮膚組織長期存在水分缺失、角質(zhì)層長鏈脂肪酸片段減少等問題，降低皮膚屏障功能，這也是AD復(fù)發(fā)的主要原因，同時是緩解期間斷使用他克莫司的理論基礎(chǔ)。隨著第二階段長時間使用他克莫司，兩組患者療效及復(fù)發(fā)情況趨近，分析原因與患者對他克莫司逐漸耐受有關(guān)。

膠原廣泛分布于組織細(xì)胞中，以角膜、韌帶、肌腱及皮膚中含量最為豐富，具有促進(jìn)表皮細(xì)胞增殖、自我修復(fù)的功能，其中皮膚膠原蛋白的成分以I型膠原蛋白為主。研究發(fā)現(xiàn)[15-16]，AD皮損中局部組織成分損傷尤其是膠原蛋白含量的變化可能是導(dǎo)致病情反復(fù)的主因之一。本研究結(jié)果顯示，觀察組第二階段開始后1、2個月皮膚中I型膠原蛋白含量高于對照組，提示他克莫司間斷用藥可促進(jìn)皮膚膠原蛋白合成。盡管經(jīng)第一階段治療后可獲取接近100%的有效率，但其皮膚修復(fù)是一個長期的過程，規(guī)律間斷使用他克莫司可持續(xù)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活性，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，增加皮膚膠原合成，維持皮膚形態(tài)結(jié)構(gòu)，減少皮膚水分散失，恢復(fù)皮膚屏障功能。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療及隨訪期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且程度均較輕，提示他克莫司的兩種用藥方案均具有安全性。第二階段使用他克莫司時為每周2次，藥量小，且經(jīng)皮吸收量極少，可在提升療效的同時避免藥物長期使用導(dǎo)致的不良反應(yīng)，安全可靠。

綜上所述，局部他克莫司間斷應(yīng)用可有效減輕患者瘙癢，延緩、減少AD復(fù)發(fā)，促進(jìn)皮膚膠原合成，且安全可靠。

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[收稿日期]2020-12-08

本文引用格式：劉曉雪.局部他克莫司間斷應(yīng)用對特應(yīng)性皮炎患者皮膚膠原合成的影響[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2021，30（12）：63-67.