濃縮血小板治療中的“君臣佐使”觀

崔 曉　趙倉煥　綜述　程 飚　審校

[關(guān)鍵詞]濃縮血小板;富血小板血漿;纖維蛋白原;君臣佐使思想;理論探討

[中圖分類號]R331.1+43? ? [文獻標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）12-0174-04

The View of"Emperor，Minister，Assistant and Envoy"Composing Principle in Platelet Concentrate Therapy

CUI Xiao1，ZHAO Cang-huan2，CHENG Biao3

（1.Department of Physiotherapy，Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine，Guangzhou 510120，Gangdong，China;2.Department of Acupuncture，Guangzhou Overseas Chinese Hospital，Guangzhou 510630，Gangdong，China;3.Department of Burn and Plastic Surgery，General Hospital of Southern Theater Command，PLA，Guangzhou 510030，Gangdong，China）

Abstract： Platelet concentrate （PC） has been widely used in many clinical disciplines in recent years and has achieved good results due to its diverse components and extensive functions. With the deepening of the research， our understanding of PC has increased from the simple functions of hemostasis， fibrinolysis and repair to the functions of immunity， sterilization and regeneration. The gradual increase in therapeutic function has raised higher requirements for the precise use of PC， which requires a guiding principle to coordinate with the formulation of clinical treatment plans. The "emperor， minister， assistant and envoy" composition principle of herbal prescriptions is in accord with this demand. This theory is ingenious and unique in the pursuit of streamlined drug array and precise breakthrough， which can well guide the clinical application of platelet concentrate.

Key words： platelet concentrate; platelet-rich plasma; fibrinogen; bcomposition principle of herbal prescriptions; theoretical discussion

濃縮血小板（Platelet concentrate，PC）是通過離心的方法，從血液中分離出的血小板濃縮液[1]，主要組成成分為血小板、纖維蛋白、白細胞、纖維連接蛋白、血栓黏合素、骨連接蛋白、玻連蛋白等其他成分。其中血小板激活后又可以釋放多種超生理濃度的生長因子和其他各種生物活性物質(zhì)，而且這些生物活性物質(zhì)間完美協(xié)作，可在一定程度上彌補傳統(tǒng)單一生長因子修復(fù)效果不佳的缺憾。從上世紀(jì)50年代富小板血漿（Platelet-rich plasma，PRP）概念的提出，到如今如火如荼的臨床應(yīng)用，短短幾十年的發(fā)展，濃縮血小板治療技術(shù)已遍布多個臨床學(xué)科[2]，涉及的有骨科和運動醫(yī)學(xué)[3-4]、口腔頜面科[5]、整形美容科[6-9]、眼科[10]、耳鼻喉[11]、皮膚科[12]、泌尿外科[13]以及婦產(chǎn)科等[14]。濃縮血小板使用起來較為靈活，可通過局部注射或涂抹等多種方式發(fā)揮良好效果。隨著濃縮血小板在臨床的廣泛應(yīng)用，逐漸制備出多種不同性狀的濃縮血小板產(chǎn)品，從而出現(xiàn)了大量不同的濃縮血小板命名或相關(guān)衍生物應(yīng)用[15]。其分類方法較多，如以優(yōu)勢成分分類有PRP、富含生長因子的血漿（Plasma rich in growth factors，PRGF）、富血小板纖維蛋白（Plasma rich fibrin，RGF）、濃縮生長因子（Concentrated growth factors，CGF）;根據(jù)制備形態(tài)分為PRP濃縮液和PRP凝膠;根據(jù)白細胞含量分為富白細胞PRP（Leukocyte- platelet-rich plasma，L-PRP）和貧白細胞PRP（Pure-platelet-rich plasma，P-PRP）;根據(jù)PRP是否激活分為激活PRP和非激活PRP等。

雖然濃縮血小板命名及種類繁多，但所有這些分類都離不開一個關(guān)鍵詞--血小板，所有涉及的治療一定是立足于血小板來發(fā)揮作用。隨著研究的逐步深入，臨床對濃縮血小板的認(rèn)識已經(jīng)從早期單純的止血、纖溶、修復(fù)作用上升到免疫、殺菌及再生功能[16]。但濃縮血小板中血小板的濃度如何把握，是否激活，其他組分是否保留及留存多少，這些都需要一個指導(dǎo)原則來配合臨床使用的需求，讓我們思路更加清晰，更加精準(zhǔn)地運用它來為患者服務(wù)。而中醫(yī)理論中君臣佐使的組方思想與這一需求不謀而合，該思想匠心獨運，追求精簡藥物的排兵布陣，精準(zhǔn)突破，可以很好地指導(dǎo)濃縮血小板的臨床使用。

1 “君臣佐使”的組方原則與濃縮血小板成分的對應(yīng)關(guān)系

“君臣佐使”是中醫(yī)方劑學(xué)術(shù)語，是中醫(yī)遣方用藥的基本原則。《素問·至真要大論》曰：“主病之為君，佐君之為臣，應(yīng)臣之為使”。元代李杲在《脾胃論》中再次申明：“君藥分量最多，臣藥次之，使藥又次之。不可令臣過于君，君臣有序，相與宣攝，則可以御邪除病矣”。后世醫(yī)家在長期的臨床實踐中對此又有了進一步的豐富和發(fā)展，利用“藥對”間的優(yōu)化組合，能起到協(xié)同作用，并相互糾正其偏性、緩和其毒性或相反相成的作用，療效可以成倍提高，其法則蘊含著深奧精辟的中國古代哲學(xué)思想。

君藥針對主病或主證，是起主要治療作用的藥物，解決的是疾病的主要矛盾和矛盾的主要方面[17]，藥力應(yīng)居方中之首。血小板在組織損傷修復(fù)與再生中的重要作用，決定了其就是濃縮血小板這一“方劑”中的君藥。血小板作為血管和/或組織完整性受損后的第一個反應(yīng)細胞，沖在修復(fù)的第一線，通過改變形狀，分泌其顆粒含量并聚集形成血小板凝塊來修復(fù)血管損傷。從最早認(rèn)識它的止血、凝血作用到后來發(fā)現(xiàn)它修復(fù)血管內(nèi)皮細胞的能力，以及激活后脫顆粒釋放出其他活性物質(zhì)（包括生長因子、細胞因子、趨化因子、細胞外囊泡、miRNA、circRNA等），血小板比較全面的功效可以針對疾病的主要矛盾，決定了主攻目標(biāo)和治療靶向。

臣藥有兩種含義：①輔助君藥加強治療主病或主證的藥物;②針對兼病或兼證起主要治療作用的藥物[18]。臣藥設(shè)置與否，應(yīng)視病情和君藥等有關(guān)情況綜合確定，結(jié)構(gòu)簡單的方劑亦可不用臣藥。筆者認(rèn)為，濃縮血小板中血漿中的纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）應(yīng)該是該方劑中的臣藥。血漿中的纖維蛋白原是由肝臟合成的血漿中含量最高的凝血因子，是形成穩(wěn)定血凝塊重要的結(jié)構(gòu)組成。近來發(fā)現(xiàn)它參與調(diào)節(jié)單核細胞和巨噬細胞活性，介導(dǎo)損傷反應(yīng)后炎癥與再生階段之間的過渡[19]，輔佐君藥血小板發(fā)揮更大的作用。纖維蛋白原是纖維蛋白單體的前體分子，在用激活劑（鈣或凝血酶）外部激活或內(nèi)部激活（內(nèi)源性組織凝血活酶）后會聚合形成不溶性纖維蛋白聚合物。這些聚合物在損傷部位構(gòu)成臨時基質(zhì)，為傷口干細胞和成纖維細胞的遷移以及其他生物介質(zhì)（如黏附糖蛋白）的呈遞提供了物理支架[20]。

佐藥可以有三種不同含義：佐助藥、佐制藥及反佐藥。但現(xiàn)在研究認(rèn)為，佐藥具有治療潛在病機的意義，即證候中無相應(yīng)的癥狀，但確存在于病機中，且對主證的形成和發(fā)展有重要影響的病理環(huán)節(jié)[21]。潛在病機識別與處理是辨治中的精深之處，也是經(jīng)典方劑配伍最具特色的部分。濃縮血小板中的白細胞、CD34+細胞及其他功能性蛋白[22]等可視為“佐藥”。以白細胞為例，它參與機體的免疫和防御功能，并且受血小板分泌的生長因子趨化，自身可分泌細胞因子直接參與組織修復(fù)。目前，對于濃縮血小板是否保留白細胞仍存在爭議。因為白細胞可能加劇炎性反應(yīng)，對健康組織存在潛在的損傷，但其有利的方面也不可忽視。如：中性粒細胞是對抗病原微生物和局部炎性反應(yīng)主要的防御系統(tǒng)，釋放大量的蛋白酶和活性氧來對抗微生物[23];單核和多核粒細胞可錨定局部保持適當(dāng)?shù)难仔苑磻?yīng)以促進組織修復(fù)進程;適當(dāng)濃度的中性粒細胞還能控制感染[24]。細胞實驗中發(fā)現(xiàn)，含有白細胞的PRP顯著促進了兔骨髓間充質(zhì)干細胞的生長和軟骨形成，在體動物實驗發(fā)現(xiàn)其與兔骨髓間充質(zhì)干細胞結(jié)合植入的軟骨修復(fù)效果優(yōu)于乏白細胞的PRP組。所以在考慮白細胞濃縮血小板中的功能時可能需要針對不同疾病或者組織的修復(fù)情況，以使其發(fā)揮最佳作用。

使藥有兩種不同含義：引經(jīng)藥和調(diào)和藥[25]?，F(xiàn)代研究認(rèn)為使藥具有增效樣作用[26]。在此，血漿中的其他濃度較小的成分，如：纖維連接蛋白、血小板反應(yīng)蛋白、骨連接蛋白及玻連蛋白就如使藥一般，起到調(diào)和諸成分以及趨化和黏附作用（“引藥入經(jīng)”），協(xié)助血小板發(fā)揮增效作用。特別是纖維連接蛋白對外周血中的單核、巨噬細胞具有化學(xué)趨化作用，可吸引單核和巨噬細胞聚集于創(chuàng)傷區(qū)域，刺激單核細胞釋放成纖維細胞生長因子，促進成纖維細胞生長和膠原合成，并增強吞噬細胞的吞噬異物和殺菌能力。有研究者將纖維連接蛋白用于老年慢性壓瘡和小腿靜脈曲張所致的瘀滯性小腿潰瘍創(chuàng)面，與自身下肢對照發(fā)現(xiàn)，外用纖維連接蛋白后傷口愈合能力明顯提高[27]，纖維連接蛋白可在骨折愈合的整個過程中促進成骨細胞的生長和分化。全血中纖維連接蛋白含量很少，而PRP中含有較高濃度的纖維連接蛋白，局部外用PRP，可迅速增加傷口纖維連接蛋白的濃度梯度，加速單核細胞、成纖維細胞在傷口集聚，使合成和分泌纖維連接蛋白的細胞量增加，從而使局部形成良性循環(huán)，促進組織快速修復(fù)[28]。此外，像骨連接蛋白、玻連蛋白及血小板反應(yīng)蛋白分別在骨形成、組織分化及促進細胞與細胞外基質(zhì)間的黏附遷移及趨化方面發(fā)揮作用[29]。

2? “君臣佐使”的組方原則與濃縮血小板治療理念的微妙統(tǒng)一

雖然我們發(fā)現(xiàn)了君臣佐使原則與濃縮血小板的相似對應(yīng)之處，但兩者是否真正能夠共通、共融還需深入思考。如果只是簡單的一一對應(yīng)關(guān)系而沒有真正內(nèi)涵相通的機制，那兩者是不可能融會貫通的。方劑的君臣佐使配伍用藥并不是多味藥物的簡單疊加，而是達成了諸藥之間的動態(tài)平衡，形成合力，以實現(xiàn)藥效的最大化?，F(xiàn)代研究用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法分析了麻黃湯水煎液中脂溶性化學(xué)成分，發(fā)現(xiàn)其化學(xué)成分在數(shù)、量和比例上較各單味藥均發(fā)生了明顯變化，表明各成分在煎、煮、熬制過程中發(fā)生動態(tài)變化，溶出率改變或成分轉(zhuǎn)化形成新的化合物。濃縮血小板的制備過程也一樣，激活劑使用與否或不同活化劑作用后，無論在釋放生長因子的構(gòu)成比例，還是釋放細胞外囊泡中外泌體所占的比例，亦或釋放的miRNA、ROS等成分均有很大差別。但這些差別都是可以通過我們制備方式的不同或濃縮血小板根據(jù)局部治療微環(huán)境的差異而自行調(diào)整，因為它來自于自體，也可以自行調(diào)整為最接近人體生理狀態(tài)的成分配比。同時筆者也注意到，在同樣的中藥或針灸施治過程中，能夠根據(jù)患者的病情差異靈活調(diào)整機體狀態(tài)，從而出現(xiàn)不同甚至相反的效果。而濃縮血小板也具有雙向或多重的調(diào)節(jié)作用。它既可作為色素脫失疾?。ㄈ纾喊遵帮L(fēng)）的治療手段[30]，又對色素異常沉著疾病（如：黃褐斑）有治療效果[31];既可促進膠原增生治療萎縮性瘢痕（如：妊娠紋）[32]，又可以改善瘢痕疙瘩和增生性瘢痕[33-34]。這種微妙的調(diào)控作用與君臣佐使四象動態(tài)結(jié)構(gòu)相似，濃縮血小板產(chǎn)品內(nèi)部或處方成藥內(nèi)態(tài)可自動調(diào)節(jié)，使整個濃縮血小板組分或群藥合力達到平衡狀態(tài)。正如中醫(yī)學(xué)認(rèn)為中藥每味藥均具有空間矢量信息流，在構(gòu)成處方時各藥形成能量信息流促進人體形成空間立體的平衡狀態(tài)，最終達到最佳療效[35]。

中醫(yī)方劑中劑量決定“君臣佐使”的角色，經(jīng)方中常見相同用藥通過劑量調(diào)整演變而化身不同方劑的實例。例如大黃、厚樸、枳實三味藥，若以瀉下的大黃四兩為君、厚樸二兩為臣、枳實大者三枚為佐，則為攻積導(dǎo)滯的小承氣湯;若以行氣通下的厚樸八兩為君、枳實五枚為臣、大黃四兩為佐，則為厚樸三物湯，則有行氣除滿、瀉熱止痛的功效;若以厚樸一尺、大黃六兩共為君藥，臣以枳實四枚，則為厚樸大黃湯，則治支飲胸滿、疏導(dǎo)胃腸，如此精妙的變化著實有牽一發(fā)而動全身的感覺。濃縮血小板產(chǎn)品同樣有相通之處。一樣的組成成分，但是通過調(diào)整各成分的比例或形態(tài)，則會形成不同的濃縮血小板制劑。濃縮血小板制備過程中，若舍棄溶解于血小板血漿中未聚合的纖維蛋白原，剩下的纖維蛋白原含量大大降低，聚合后纖維蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)密度較低，則為PRP濃縮液。液態(tài)PRP適合注射、涂抹及微針等聯(lián)合治療（皮膚年輕化、瘢痕治療、毛發(fā)生長）。若保留大量纖維蛋白原并加入激活劑，纖維蛋白原聚合形成纖維蛋白網(wǎng)，則為PRF，它可以固定于治療特定部位而不流動，并且持續(xù)釋放生長因子及其他活性物質(zhì)。PRF相對PRP有更強的三維力學(xué)結(jié)構(gòu)以及更長的生長因子釋放時間，因為這些特點PRF在組織工程構(gòu)建方面相對更為重要[36]。如此，在保持組分相同的情況下，根據(jù)治療需要調(diào)整各成分的比例及形態(tài)，與中醫(yī)組方思想的理念不謀而合，也是君臣佐使組方思想的精髓體現(xiàn)。

3? 濃縮血小板臨床應(yīng)用中的君臣佐使觀

濃縮血小板治療時可以參照中醫(yī)組方思想，針對疾病，遵循君臣有序，佐使結(jié)合，按需搭配，以精確的組成成分最大限度地發(fā)揮臨床療效。臨床在治療慢性難愈性創(chuàng)面時，由于創(chuàng)面慢性感染、炎癥及細菌生物膜的存在，細胞/生長因子必須短時間大量釋放，完成“因子風(fēng)暴”，才能使創(chuàng)面的生長因子濃度達到難愈組織再次啟動修復(fù)的閾值，根據(jù)君臣佐使原則，主藥治主病，搭配少量使藥引經(jīng)增效。所以，激活的液態(tài)濃縮血小板更適合[37]。其內(nèi)含有大量生長因子及少量纖維連接蛋白等成分，加速成纖維細胞等在傷口集聚，促進組織快速修復(fù)。臨床報道老年女性患者因外傷導(dǎo)致頭皮大面積撕脫行植皮術(shù)后，枕骨遺留約2.5cm×2.0cm骨外露，經(jīng)積極換藥治療后無明顯好轉(zhuǎn)，又行第二次顱骨鉆孔術(shù)，換藥治療20d后效果仍不理想。后行液態(tài)PRP局部注射治療，每次間隔一周，兩次治療后創(chuàng)面愈合出院[38]。在此治療中，濃縮血小板制備時舍棄了大量的纖維蛋白原（臣藥），用少量的纖維連接蛋白、血小板反應(yīng)蛋白等使藥，配合、增進血小板釋放的大量生長因子發(fā)揮作用，促進慢性創(chuàng)面啟動再次修復(fù)的過程。而在治療腔隙缺損（竇道、瘺管等）[39]及無菌狀態(tài)下的軟骨、肌腱組織等修復(fù)時，液態(tài)濃縮血小板流動性大，不能長時間在治療局部保持停留，所以凝膠狀的濃縮血小板更具優(yōu)勢[40]。此時，制備需增加臣藥—大量的纖維蛋白原，構(gòu)成未激活的凝膠態(tài)濃縮血小板，在修復(fù)復(fù)雜形狀的腔隙缺損時可以任意填充，并且逐漸被體內(nèi)物質(zhì)激活，從而緩慢且持續(xù)地釋放生長因子等活性物質(zhì)，為組織再生搭建臨時基質(zhì)和物理支架，并且調(diào)節(jié)單核細胞和巨噬細胞的活性，介導(dǎo)損傷的炎癥反應(yīng)向再生階段轉(zhuǎn)變。臨床報道在為患者未成熟牙髓壞死的牙齒進行根管血運重建時，液態(tài)的濃縮血小板很難在牙齒局部停留，改為制備PRF凝塊置于根管內(nèi)，再用復(fù)合材料對牙齒進行永久修復(fù)。后期隨訪，所有患者X光片均顯示根尖周病變消退，根部進一步發(fā)育和根尖閉合，說明PRF凝塊可成功作為壞死牙髓再生的支架，使未成熟牙齒中的牙髓內(nèi)容物再生并修復(fù)[41]。

雖然目前對于濃縮血小板中“佐藥”—白細胞的作用有爭議，但已經(jīng)有越來越多的實驗證明了其抑菌、抗菌的潛能。研究者制備L-PRP，無細胞血漿和自體凝血酶，在體外對7種選定的細菌菌株進行抗菌處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，L-PRP中選定的白細胞亞型和抗菌活性之間的統(tǒng)計學(xué)顯著正相關(guān)。正如臨床常用含有一定濃度白細胞的PRP來預(yù)防、對抗關(guān)節(jié)置換和其他外科手術(shù)操作中可能發(fā)生的感染[42-43]。由此可見，濃縮血小板可以在君臣佐使思想的指導(dǎo)下，調(diào)整組分配比制備成不同形式的制劑，在臣藥、佐藥及使藥的配合下，君藥的療效增強，濃縮血小板的治療范圍擴大，全方合力，極大地提高了濃縮血小板的臨床治療范圍和治療效果。

4? 未來濃縮血小板的治療將基于成分構(gòu)成和量效關(guān)系向精準(zhǔn)發(fā)展

中醫(yī)方劑組成上，除君藥外，臣藥、佐藥及使藥都有兩種以上含義，說明方劑組成有較高層次、較廣范圍的理論基礎(chǔ)。利用濃縮血小板各組成方式的不同作用及相互關(guān)系在不同疾病中應(yīng)用，也同樣蘊含著深奧的制方學(xué)原理。中醫(yī)精準(zhǔn)化的發(fā)展方向充分強調(diào)個體化的特色，在認(rèn)識疾病本身規(guī)律和方劑本身作用機制的基礎(chǔ)上，逐漸把模糊的、宏觀的辨證論治的理念以及通用方和通用劑量的治療向精準(zhǔn)、兼顧整體和微觀以及不同亞型發(fā)展。濃縮血小板同樣更重視個體之間血液基本成分的差異，針對治療的不同疾病靈活調(diào)整君、臣、佐、使成分的組成及配比，但這絕不是簡單的成分疊加，否則必然導(dǎo)致處方雜亂無章，影響療效。因此，必須在辨證論治的指導(dǎo)下，通過有序的組合使?jié)饪s血小板更能針對疾病開展靶向治療。

綜上，雖然不是相同的理論體系，但是君臣佐使思想可以很好地指導(dǎo)濃縮血小板的臨床治療，這是中西醫(yī)結(jié)合一個新的思路和探索，也為后續(xù)的研究開闊了思路。總體把控，針對性地有組織、按比例部署濃縮血小板的構(gòu)成，考慮不同的制備方式來適應(yīng)某種疾病的治療，從根源上扶正固本，調(diào)節(jié)機體陰陽平衡，啟動機體自我修復(fù)能力，實現(xiàn)完美修復(fù)，將是未來濃縮血小板研究的關(guān)鍵。

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[收稿日期]2020-12-25

本文引用格式：崔曉，趙倉煥，程飚.濃縮血小板治療中的“君臣佐使”觀[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2021，30（12）：174-178.