他克莫司聯(lián)合中藥治療特發(fā)性膜性腎病1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊魯瑩　郭兆安　裴可

[摘要]隨著腎活檢技術(shù)的不斷提高、普及，特發(fā)性膜性腎?。↖MN）的檢出率越來越高。他克莫司作為2012年KIDGO指南重點(diǎn)推薦治療IMN的藥物，顯示出其明顯的療效。該例IMN患者采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方案，用他克莫司，并聯(lián)合激素，同時(shí)配合自擬方劑益氣通絡(luò)飲加減運(yùn)用，短期內(nèi)尿蛋白持續(xù)降低，白蛋白逐漸升高，取得滿意臨床效果。

[關(guān)鍵詞]他克莫司；特發(fā)性膜性腎病；中藥；病例報(bào)道

[中圖分類號(hào)]R692.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B [文章編號(hào)]2095-0616（2016）12-225-04

隨著腎活檢技術(shù)的不斷提高、普及，特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）的檢出率越來越高，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，IMN約占原發(fā)性腎小球疾病的9.89%。他克莫司作為2012年KIDGO指南重點(diǎn)推薦治療IMN的藥物，顯示出其明顯的療效。茲就他克莫司聯(lián)合中藥治療IMNl例報(bào)道如下并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)。

1.病例資料

病史：患者孫×，男，40歲，因“反復(fù)雙下肢水腫伴尿蛋白陽性19個(gè)月”于2015年4月23日第1次來我院就診?；颊?9個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，遂于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，給予活血化瘀、改善循環(huán)、減少尿蛋白等對(duì)癥支持治療，并于2013年9月22日給予強(qiáng)的松60mg，晨起頓服。出院后多次復(fù)查24h尿蛋白定量未見減少。2014年1月10日于山東省立醫(yī)院行腎活檢，病理診斷：膜性腎?。á瘛蚱冢⒂?014年1月22日給予環(huán)磷酰胺0.6g靜脈滴注，后因肝功損害，未繼續(xù)使用，并自行停服強(qiáng)的松。為求進(jìn)一步治療，遂來我院，癥見：雙下肢凹陷性水腫，雙膝關(guān)節(jié)疼痛，體力尚可，余無明顯不適，納眠可，大便質(zhì)稀，日2次，排便不暢，夜尿2～3次，舌黯苔薄白，脈沉弦。

體格檢查。T：37℃，P：83次/min，R：19次/min，BP：130/100mm Hg。患者一般情況可，查體合作，皮膚黏膜無黃染、瘀斑及紫癜，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，耳鼻口無異常，眼瞼無浮腫，咽部無充血，雙側(cè)扁桃體無腫大，頸軟，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音清，心率83次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹平軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢凹陷性水腫，生理反射存在，病理反射未引出。

輔助檢查。尿常規(guī)：尿蛋白3+，潛血1+；24h尿蛋白定量：10.806g；血常規(guī)：血紅蛋白162g/L，紅細(xì)胞5.42×10¹²/L，血小板197×10⁹/L；血生化：白蛋白26g/L，白球比1.2，總膽固醇11.16mmol/L，甘油三酯3.56mmol/L，低密度脂蛋白8.14mmol/L，肌酐86.21umol/L，尿素氮6.30mmol/L，胱抑素1.38mg/L；雙腎彩超：雙腎實(shí)質(zhì)回聲略增強(qiáng)，左腎10.3cm×5.5cm，右腎11.9cm×6.4cm；感染系列：（一）。

腎活檢電鏡所示：腎小球系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)無明顯增生擴(kuò)大，毛細(xì)血管壁基底膜彌漫型增厚，基底膜上皮下可見較多的電子致密物沉積，節(jié)段性釘突形成，足突細(xì)胞彌漫性足突融合；免疫熒光結(jié)果：共檢查4個(gè)腎小球，沿毛細(xì)血管壁顆粒狀熒光分布：IgA-，IgG+++，C3+，F(xiàn)-，IgM-，Clq；HE及特殊染色：共查見21個(gè)腎小球，顯示腎小球毛細(xì)血管壁彌漫輕度增厚，系膜區(qū)節(jié)段輕度增殖。系膜細(xì)胞3～4個(gè)/增殖區(qū)，系膜基質(zhì)節(jié)段輕度擴(kuò)大，MASSON染色腎小球毛細(xì)血管壁散在噬復(fù)紅蛋白沉積，腎小管灶性萎縮，其余部分上皮細(xì)胞腫脹，顆?？张葑冃?，可見少量蛋白管型，腎間質(zhì)灶性水腫纖維化，伴少量淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤，間質(zhì)內(nèi)細(xì)小動(dòng)脈管壁無增厚。病理診斷：膜性腎?。á?Ⅱ期）。

診斷結(jié)果。中醫(yī)診斷：水腫（氣虛血瘀、絡(luò)脈瘀阻）；西醫(yī)診斷：膜性腎?。á瘛蚱冢?/p>

2.治療經(jīng)過

先給予雷公藤多苷片40mg Tid及降脂、改善微循環(huán)等，后因肝功能出現(xiàn)異常，于2015年6月3日開始改為嗎替麥考酚酯1g Bid，配合活血化瘀及自組方劑益氣通絡(luò)飲加減治療，后于2015年7月15日又加用強(qiáng)的松60mg Qd治療，治療80余天后效果不理想，尿蛋白定量持續(xù)在9.61～5.32g/24h。遂于2015年8月26日改為他克莫司（杭州中美華東制藥有限公司，H20084514）早3mg、晚2mg，聯(lián)合強(qiáng)的松55mg Qd，配合補(bǔ)鈣、降脂、活血及中藥益氣通絡(luò)飲加減服用，兩周后復(fù)查血藥濃度為13.59ng/mL（正常參考值8～13ng/mL，>18ng/mL潛在中毒），尿常規(guī)：尿蛋白2+，潛血-；尿蛋白定量3.99g/24h，遂將他克莫司改為早晚各2mg，同時(shí)逐漸減少強(qiáng)的松用量。服用他克莫司后至2015年10月21日復(fù)診期間，患者尿蛋白定量持續(xù)降低，其變化為7.55g→3.99g→3.56g→2.17g→1.36g，白蛋白持續(xù)升高，其變化如圖1所示，現(xiàn)患者癥狀基本緩解。

3.討論

特發(fā)性膜性腎病是成人腎病綜合征最常見病因之一，約占原發(fā)性腎小球疾病的9.89%。目前，對(duì)于IMN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其臨床表現(xiàn)輕重不一，預(yù)后差別也較大。IMN患者臨床及病理改變有其獨(dú)特的特點(diǎn)。

不同性別IMN患者的臨床、病理特點(diǎn)存在差異。張亞莉等對(duì)482例IMN患者的臨床及病理資料進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：IMN好發(fā)于中老年男性，男：女=1.75：1，臨床常表現(xiàn)為腎病綜合征，男性尿蛋白量大于女性，病理以I期膜性腎病常見。劉春鳳等對(duì)413例IMN患者分析指出：與女性比較，男性患者年齡大，尿蛋白定量高，腎病綜合征比例高，病理分期以Ⅰ、Ⅱ期為主，占81.4%，與張亞莉等研究結(jié)果類似。

不同年齡段IMN患者的臨床、病理特點(diǎn)存在差異。孫燕等對(duì)216例IMN患者的資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，臨床表現(xiàn)：老年組eGFR較低，青年組高血壓的比率較低；病理表現(xiàn)：以Ⅰ、Ⅱ期為主，占89.8%，青年組無Ⅲ期及Ⅳ期IMN，老年組Ⅲ期IMN的比率高于青年組，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。王櫻等對(duì)79例IMN患者的分析亦得出與孫燕相近結(jié)論，但其特別指出青年組血尿發(fā)生率明顯高于中年組和老年組，系膜細(xì)胞增生、“滿堂亮”等病理改變也明顯高于其他兩組。

該患者男性40歲，處于中年階段，以腎病綜合征的臨床表現(xiàn)發(fā)病，腎活檢病理診斷為膜性腎?。á瘛蚱冢?，符合上述IMN患者流行病學(xué)發(fā)病特點(diǎn)。若在未行腎活檢的情況下，亦可根據(jù)IMN的上述特點(diǎn)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療。

對(duì)于IMN的臨床治療，KIDGO指南建議，年齡較輕、腎功能正常、尿蛋白定量<3.5g/24h、血漿白蛋白水平正?；蜉p度下降的IMN患者，采用非免疫治療（降壓、調(diào)脂、抗凝等）6個(gè)月；如尿蛋白仍持續(xù)>4g/24h或維持高于基線水平的50%且無下降趨勢(shì)，或6～12個(gè)月內(nèi)血清肌酐升高≥30%，或存在腎病綜合征相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥者，應(yīng)啟動(dòng)免疫抑制治療。對(duì)符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)，但不愿意接受該方案治療的IMN患者，或存在禁忌證者，推薦環(huán)孢素或他克莫司治療。

作為KIDGO指南推薦的藥物，他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）近年來越來越多的應(yīng)用于膜性腎病的治療。FK506是新型鈣神經(jīng)磷酸酶抑制劑，為放線菌屬筑波鏈霉菌的代謝產(chǎn)物。但其確切的作用機(jī)制目前還不十分清楚。研究發(fā)現(xiàn)，其能全面抑制T淋巴細(xì)胞，與T淋巴細(xì)胞中的FK506結(jié)合蛋白形成FK506-FKBP復(fù)合物，與神經(jīng)鈣蛋白酶結(jié)合并使其活性受到抑制，抑制cAMP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程，使激活的T細(xì)胞核因子不能去磷酸化，使轉(zhuǎn)錄IL-2、IL-2R、IFN-1等的基因受到抑制，從而阻止T細(xì)胞的增生，還可以抑制早期淋巴細(xì)胞聚集，并且阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對(duì)其他炎癥細(xì)胞的吸引。另外研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506可在TRPC6-CaN-NFAT通路的兩個(gè)位點(diǎn)起作用，比環(huán)孢霉素A僅能調(diào)節(jié)TRPC6下游反應(yīng)，更具降尿蛋白作用。

與其他免疫抑制劑相比，F(xiàn)K506具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。研究報(bào)道，F(xiàn)K506是環(huán)孢霉素A（CyclosporinA，CsA徼力的10～100倍，且比CsA副作用更少。國外研究結(jié)果顯示，F(xiàn)K506聯(lián)合激素比環(huán)磷酰胺加激素治療IMN的總體緩解率、完全緩解率均高。大樣本的Meta分析研究發(fā)現(xiàn)FK506較嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）方案，患者緩解率更高。

臨床應(yīng)用FK506治療IMN時(shí)，可單藥亦可聯(lián)合其他藥物使用。研究顯示，單藥FK506治療，相對(duì)于Ponticeli經(jīng)典方案，總緩解率并未顯示出明顯優(yōu)越性，且停藥后復(fù)發(fā)率較高。但早期緩解率較高，降尿蛋白速率快，不良反應(yīng)少。因其可增加激素的免疫抑制作用，故可聯(lián)合激素應(yīng)用。兩者合用治療IMN誘導(dǎo)緩解時(shí)間快，早期可獨(dú)立升高白蛋白，且對(duì)免疫抑制劑抵抗的患者仍有一定療效。

雖然FK506治療IMN呈現(xiàn)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但仍具有一定副作用，如脫發(fā)、血糖異常、胃腸道癥狀、感染等。若同時(shí)配合中藥進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療，既可減輕了西藥不良反應(yīng)，又提高了臨床療效。膜性腎病歸屬于祖國醫(yī)學(xué)“水腫”“尿濁”的范疇。部分醫(yī)家認(rèn)為虛、濕、瘀、熱貫穿膜性腎病始終，并將本病分為氣虛瘀水交阻、氣虛濕熱互結(jié)、陽虛濕濁內(nèi)聚三型，采用益氣活血化濕法治療取得一定成就。部分醫(yī)家認(rèn)為本病基本病機(jī)為氣虛血瘀，癩積形成，臨床均可采用補(bǔ)陽還五湯加減治療。部分醫(yī)家在氣、血、水理論指導(dǎo)下，運(yùn)用氣血水膜腎方治療本病。部分醫(yī)家采用“三段加減法”或分期治療膜性腎病，早期清熱解毒、滋陰降火；中期益氣活血、健脾補(bǔ)腎；晚期溫陽健脾補(bǔ)腎。郭兆安教授根據(jù)腎絡(luò)微型癩積理論，指出本病基本病機(jī)為氣虛血瘀、絡(luò)脈瘀阻，以“絡(luò)以通為用”及“結(jié)則散之”為治療原則，創(chuàng)立益氣通絡(luò)飲，并配合他克莫司治療INM，臨床取得理想療效。

該患者先后使用激素、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯，效果均不理想，且出現(xiàn)肝功能損害等副作用。依據(jù)KIDGO指南，改用他克莫司，并聯(lián)合激素使用，尿蛋白持續(xù)降低，白蛋白逐漸升高，同時(shí)配合自擬方劑益氣通絡(luò)飲加減運(yùn)用，采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方案，取得滿意臨床效果。