中醫(yī)藥聯(lián)合抗VEGF 藥治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性療效的Meta 分析

李佳賢，張津京，張紅，趙芳，魏婕，王姝彥

濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wet age-related macular degeneration，w-AMD)是一種多發(fā)于老年人的致盲性眼病，發(fā)病率占年齡相關(guān)性黃斑變性患者的10%，其中高達(dá)90%的患者會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的視力喪失[1]。目前認(rèn)為其發(fā)病與眼底視網(wǎng)膜色素上皮、Bruch 膜以及脈絡(luò)膜的功能退化有關(guān)。w-AMD 的典型特征之一是伴有絡(luò)膜新生血管 (choroidal neovascularization，CNV)，未成熟的CNV 極易發(fā)生滲漏出血，形成瘢痕從而導(dǎo)致不可逆的視力損害，且尚無(wú)有效的預(yù)防藥物。抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物被認(rèn)為是現(xiàn)階段的較優(yōu)選擇，但抗VEGF 藥存在作用時(shí)間短，分解快，需要反復(fù)注射，易復(fù)發(fā)等弊端[2-5]。因此，優(yōu)化本病的治療方案是臨床亟需解決的問(wèn)題。w-AMD 在中醫(yī)學(xué)屬于“視瞻昏渺”范疇，因肝腎虧虛，氣化失常，氣血津液失調(diào)而發(fā)病[6]。中醫(yī)藥干預(yù)治療AMD 臨床療效肯定，尤其在阻止CNV 及瘢痕的形成、延緩疾病發(fā)生發(fā)展等方面具有一定優(yōu)勢(shì)。有臨床報(bào)道中藥聯(lián)合抗VEGF 藥治療w-AMD 可有效控制CNV 滲漏情況，減輕黃斑水腫，改善患者視力，且易于被患者接受[7-8]。因此，本文擬收集現(xiàn)有臨床研究資料，對(duì)中藥聯(lián)合抗VEGF 藥治療w-AMD 的有效性及安全性進(jìn)行Meta分析，為中西醫(yī)結(jié)合治療本病提供循證參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trials,RCTs)。（2）研究對(duì)象：符合《中國(guó)年齡相關(guān)性黃斑變性臨床診斷治療路徑》明確診斷為w-AMD 的患者[9]主要包括：①年齡＞50 歲；②主訴無(wú)痛性視力下降，視物變形或中心暗點(diǎn)；③眼底表現(xiàn)：早期黃斑區(qū)色素脫失，中心凹反射不清或消失，常有玻璃膜疣融合成片；中期：黃斑區(qū)常出現(xiàn)漿液性或（和）出血性盤(pán)狀脫離，重者視網(wǎng)膜下血腫和玻璃體出血；晚期：出血機(jī)化，瘢痕形成；④熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）：黃斑區(qū)有視網(wǎng)膜下新生血管，熒光素滲漏，出血者可見(jiàn)遮蔽熒光。（3）干預(yù)措施：?jiǎn)渭冎委熃M采用玻璃體腔注射抗VEGF 藥物治療，劑量與療程不限；聯(lián)合治療組在單純治療組基礎(chǔ)上辨證選方加用口服中藥治療，劑量、組成、療程不限。（4）結(jié)局指標(biāo)：根據(jù)2015 年美國(guó)眼科協(xié)會(huì)（American Academy of Ophthalmology，AAO）及2014 年歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會(huì)（European Society of Retinal Specialists，EURETINA）制定的AMD 臨床指南[10]，結(jié)局指標(biāo)包括：①主要結(jié)局指標(biāo)：熒光滲漏消失情況（FFA）；②次要結(jié)局指標(biāo)：黃斑中心凹厚度（光學(xué)相干斷層掃描）、視力提升情況（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表）、總有效率、不良反應(yīng)/事件發(fā)生率及復(fù)發(fā)率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）干預(yù)對(duì)象非w-AMD 或合并其他疾病的研究。（2）觀察組干預(yù)措施為其他中醫(yī)療法的研究。（3）將中醫(yī)藥干預(yù)作為輔助治療手段或?qū)φ战M的研究。（4）綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等非RCT 文獻(xiàn)。（5）存在抄襲以及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。（6）無(wú)法獲取或數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)；英文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、Cochrane Library、Embase。中文庫(kù)采用題名或關(guān)鍵詞和主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，檢索詞為“黃斑變性”“黃斑病變”“中西醫(yī)結(jié)合”“中醫(yī)藥”“VEGF”；英文庫(kù)主要根據(jù)各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索，檢索詞為“macular degeneration”“macular disease”“integration of Traditional Chinese and Western Medicine”“Traditional Chinese Medicine”“VEGF”檢索時(shí)限為建庫(kù)-2019 年11 月，以查全為原則。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

文獻(xiàn)使用EndNote 軟件管理，由兩位研究者獨(dú)立閱讀文題及摘要，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并將數(shù)據(jù)錄入統(tǒng)一的Excel 數(shù)據(jù)提取表中，再進(jìn)行交叉核對(duì)，若存在爭(zhēng)議則由第三位研究者協(xié)助解決，必要時(shí)可聯(lián)系作者。數(shù)據(jù)提取表具體條目主要包括：研究方法學(xué)特征、人口學(xué)基線、干預(yù)措施、結(jié)局測(cè)量等。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane Handbook 5.3 版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。主要包括如下條目：（1）隨機(jī)序列產(chǎn)生；（2）分配隱藏；（3）對(duì)病人及試驗(yàn)人員實(shí)施盲法；（4）對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（6）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（7）其他偏倚來(lái)源。并對(duì)上述七項(xiàng)做出“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”和“不清楚”的判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)開(kāi)發(fā)的RevMan5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。二分類變量選用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)，連續(xù)變量選用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)統(tǒng)計(jì)，以95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。采用I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2＜50%采用固定效應(yīng)模型(fixed effects,FE)，I2≥50%采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects,RE)，并進(jìn)行敏感性分析查找異質(zhì)性原因。通過(guò)森林圖描述Meta分析的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。若臨床試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta 分析時(shí)，則對(duì)其進(jìn)行描述性分析。文獻(xiàn)≥10 篇時(shí)，判斷是否存在發(fā)表偏倚，采用倒漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲得文獻(xiàn)818 篇，其中中文751 篇，英文67 篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)392 篇，閱讀文題和摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)327 篇，其他研究46 篇，進(jìn)一步通讀剩余53 篇文獻(xiàn)，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)排除文獻(xiàn)37 篇，最終納入RCTs 16 篇[11-26]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果如下（圖1）。

2.2 納入研究的基本特征

共納入16 項(xiàng)研究，4 項(xiàng)研究詳細(xì)記錄聯(lián)合治療組與單純治療組基線比較情況[11,20,22,26]。11 項(xiàng)研究?jī)H文字描述兩組基線可比[11-12,13-15,17-25]，其中王旭東[11]報(bào)道了樣本量估算方法?？倶颖玖?368 例，最大樣本量100 例，最小樣本量22 例，聯(lián)合治療組701 例，單純治療組667 例（表1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane Handbook5.3 版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。6 項(xiàng)研究[12-14,21-23]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，1 項(xiàng)研究采用隨機(jī)區(qū)組法[16]，1 項(xiàng)研究采用隨機(jī)抽樣法[17]，其余研究均未描述具體隨機(jī)方案，僅提及隨機(jī)字樣；1 項(xiàng)研究提及分配隱藏[17]，其余研究未提及；無(wú)研究報(bào)告是否實(shí)施盲法、失訪及退出情況，不清楚是否存在其他偏倚（圖2、圖3）。

2.4 Meta 分析結(jié)果

表1 納入研究基本情況

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)概述圖

2.4.1 熒光滲漏消失情況納入12 項(xiàng)研究[11-17,20-22,25-26]，947 只患眼。異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.000，I2=83%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：中醫(yī)藥聯(lián)合抗VEGF 藥治療w-AMD 熒光滲漏消失情況與單純使用抗VEGF 藥相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.29,95%CI(1.13,1.48),Z=3.740，P=0.000）。通過(guò)森林圖可以看出，2 項(xiàng)研究[16,26]的可信區(qū)間與其他研究不重疊，閱讀原始文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，此2 項(xiàng)研究方法學(xué)質(zhì)量偏低，且中藥配伍不同，可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的主要原因。將2 項(xiàng)研究剔除后重新檢驗(yàn)異質(zhì)性，P=0.190，I2=27%，采用固定效應(yīng)模型合并分析其余10 項(xiàng)研究，RR=1.24，95%CI(1.16,1.32),Z=6.880，P=0.000（圖4）。

圖4 熒光滲漏消失情況森林圖

2.4.2 黃斑中心凹厚度 納入13 項(xiàng)研究[11-14,17-25]，共計(jì)1050 只患眼。異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.000，I2=80%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，中醫(yī)藥聯(lián)合抗VEGF藥對(duì)w-AMD 患者黃斑中心凹厚度的改善情況優(yōu)于單純使用抗VEGF 藥（MD=-22.91,95%CI(-29.72,-16.11),Z=6.600，P=0.000）。 但此項(xiàng)研究結(jié)果異質(zhì)性較大，通過(guò)查閱原始文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，2 項(xiàng)研究[12,14]的療程、劑量及中藥組成有差異， 這可能是導(dǎo)致異質(zhì)性大的主要原因， 將其剔除后重新檢驗(yàn)異質(zhì)性，P=0.180，I2=28%，采用固定效應(yīng)模型合并分析其余11 項(xiàng)研究，MD=-16.04,95%CI(-19.24,-12.84),Z=9.830，P=0.000（圖5）。

圖5 黃斑中心凹厚度森林圖

2.4.3 視力提升情況納入6 項(xiàng)研究[11,13-14,17,19,25]，437 只患眼。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P=0.53＞0.1，表明6 個(gè)研究之間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。中醫(yī)藥聯(lián)合抗VEGF 藥治療w-AMD 的視力提升情況優(yōu)于單純使用抗VEGF 藥，RR=1.60,95%CI (1.35,1.88),Z=5.530，P=0.000（圖6）。

圖6 視力提升情況森林圖

2.4.4 總有效率 納入5 項(xiàng)研究[11,15-16,22,26]，438 只患眼。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=28%，P=0.230＞0.1，表明5 個(gè)研究之間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。中醫(yī)藥聯(lián)合抗VEGF 藥治療w-AMD 的總有效率優(yōu)于單純使用抗VEGF 藥，RR=1.68,95%CI (1.42,2.00),Z=5.940，P=0.000（圖7）。

圖7 總有效率森林圖

2.4.5 不良反應(yīng)/事件發(fā)生率 納入6 項(xiàng)研究[11,17-20,22]，375 只患眼。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P=0.840＞0.1，表明6個(gè)研究之間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。顯示菱形與無(wú)效線相交， 提示兩項(xiàng)結(jié)果間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖8）。

圖8 不良反應(yīng)/事件發(fā)生率森林圖

2.4.6 復(fù)發(fā)率 納入4 項(xiàng)研究[11,15,22-23]，294 只患眼。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P=0.760＞0.1，表明4 個(gè)研究之間不存在異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型。中醫(yī)藥聯(lián)合抗VEGF 藥治療w-AMD 的復(fù)發(fā)率低于單純使用抗VEGF 藥，RR=0.39,95%CI (0.23,0.66),Z=3.500，P=0.001（圖9）。

圖9 復(fù)發(fā)率森林圖

2.5 發(fā)表偏倚

對(duì)12 個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)（熒光滲漏消失情況）進(jìn)行發(fā)表偏倚分析（圖10），倒漏斗圖散點(diǎn)分布左右不對(duì)稱，說(shuō)明可能存在潛在的發(fā)表偏倚。主要原因可能與納入研究質(zhì)量偏低、樣本量較小及陰性結(jié)果未發(fā)表有關(guān)。

圖10 熒光滲漏消失情況漏斗圖

3 討論

w-AMD 患者臨床表現(xiàn)為視力下降，視物變形，中央視野暗點(diǎn)，眼底可見(jiàn)視網(wǎng)膜黃斑區(qū)色素紊亂，軟性玻璃膜疣和CNV。其中CNV 對(duì)視網(wǎng)膜破壞嚴(yán)重，也是w-AMD 致盲的主要原因[27]。因此，目前主流的治療思路是從如何有效抑制CNV 進(jìn)展入手，同時(shí)消除黃斑水腫。臨床療效評(píng)價(jià)方面，本次Meta 分析結(jié)果顯示：中藥聯(lián)合抗VEGF 治療w-AMD 在控制熒光滲漏、降低黃斑中心凹厚度、提升患者視力以及總有效率等方面，較單純使用抗VEGF 藥更有優(yōu)勢(shì)，四項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)不同文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性低，結(jié)局指標(biāo)可信。4 項(xiàng)提及復(fù)發(fā)率的研究中，治療組總復(fù)發(fā)率10.88%（16/147 例），對(duì)照組27.89%（41/147 例），聯(lián)合治療組低于單純治療組，但鑒于樣本量較小，還需要更多的隨訪研究來(lái)確定其遠(yuǎn)期療效。基于上述證據(jù)認(rèn)為，中醫(yī)藥聯(lián)合抗VEGF 藥治療w-AMD 臨床療效肯定，能夠有效控制CNV 出血，同時(shí)消除水腫及滲出，穩(wěn)定患者視力。

安全性評(píng)價(jià)方面，4 項(xiàng)研究[11,18-19,22]報(bào)告聯(lián)合治療組與單純治療組均未發(fā)生不良反應(yīng)及事件；1 項(xiàng)研究[17]聯(lián)合治療組出現(xiàn)1 例眼壓升高，1 例結(jié)膜下出血；單純治療組出現(xiàn)2 例高眼壓，1 例結(jié)膜下出血。1項(xiàng)研究[20]報(bào)告聯(lián)合治療組繼發(fā)葡萄膜炎5 例，結(jié)膜下出血2 例；單純治療組繼發(fā)葡萄膜炎6 例，結(jié)膜下出血2 例。在報(bào)告隨訪情況的6 項(xiàng)研究中，聯(lián)合治療組189 例，發(fā)生不良反應(yīng)8 例；單純治療組186 例，出現(xiàn)11 例，均為輕微不良反應(yīng)。但Meta 分析結(jié)果提示兩項(xiàng)研究間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此還需要更大樣本的研究進(jìn)一步觀察。此外，研究中不良反應(yīng)的報(bào)道均未提及具體的因果關(guān)系判定過(guò)程，不排除不良事件的可能，建議臨床研究中將不良反應(yīng)與不良事件明確區(qū)分，避免夸大藥物的不良反應(yīng)，影響藥品整體評(píng)價(jià)[28]。同時(shí)在治療時(shí)，需要注意抗VEGF 藥的適應(yīng)癥，并在中醫(yī)辨證論治理論指導(dǎo)下合理用藥，有利于避免和減少不良反應(yīng)的產(chǎn)生。

綜合本研究的結(jié)果，建議在臨床運(yùn)用中，對(duì)于需要抗VEGF 藥治療的w-AMD 患者，可考慮在抗VEGF 藥注射的基礎(chǔ)上，辨證論治，根據(jù)不同的證型加用中醫(yī)藥治療，以提高總體療效，降低復(fù)發(fā)率。對(duì)于拒絕或暫不需要抗VEGF 藥注射的患者，在辨證準(zhǔn)確的前提下，可酌情使用中醫(yī)藥改善患者體征，穩(wěn)定視力?？傊趯?shí)際運(yùn)用中臨床醫(yī)生需結(jié)合臨床實(shí)際情況，綜合循證證據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)及患者意愿這三個(gè)重要因素，更加全面的進(jìn)行臨床實(shí)踐。

本研究局限性包括：文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量偏低、樣本量小、納入文獻(xiàn)中醫(yī)辨證分型不明確、診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等。鑒于本研究的局限性，建議在今后的中醫(yī)藥臨床研究中參照SPIRIT 規(guī)范[28]，設(shè)計(jì)多中心大樣本、嚴(yán)格按照方案實(shí)施的RCTs；臨床試驗(yàn)的報(bào)告應(yīng)按照CONSORT 聲明[29]進(jìn)行以提高研究的質(zhì)量和產(chǎn)出結(jié)果的真實(shí)性、可靠性；尤其建議研究者明確中醫(yī)辨證分型，統(tǒng)一理法方藥，在發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治的前提下，重視應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)方法，為臨床實(shí)踐提供可靠證據(jù)。綜上所述，根據(jù)對(duì)目前發(fā)表的研究結(jié)果分析表明，中醫(yī)藥聯(lián)合抗VEGF 治療w-AMD 更具優(yōu)勢(shì)，且未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，是治療w-AMD 的較優(yōu)方案，值得臨床推廣。