維甲酸受體相關(guān)孤核受體α作為腫瘤治療潛在靶點的研究進展

陳海飛 王天笑 石煥英 鐘明康 李群益 施孝金

摘 要 維甲酸受體相關(guān)孤核受體α（retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor α， RORα）屬于核受體甾體激素受體家族成員，其是一種轉(zhuǎn)錄因子，在多種生理、病理過程中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。近年來，越來越多的證據(jù)表明，RORα參與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，故被認(rèn)為是腫瘤治療的潛在靶點。本文介紹RORα在幾種常見腫瘤中的作用及其機制的研究進展，為RORα在腫瘤治療領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化研究提供參考。

關(guān)鍵詞 維甲酸受體相關(guān)孤核受體α 腫瘤治療靶點 轉(zhuǎn)錄因子

中圖分類號：R730.23； R979.19 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）23-0008-04

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（81973399）；國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目（81901399、82001399）；上海市“醫(yī)苑新星”青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)資助計劃——臨床藥師項目；上海市重點臨床?？祈椖俊R床藥學(xué)項目（shslczdzk06502）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會“科技創(chuàng)新行動計劃”揚帆計劃項目（20YF1404100）

Research progress of retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor αas a potential target of tumor therapy

CHEN Haifei， WANG Tianxiao， SHI Huanying， ZHONG Mingkang， LI Qunyi， SHI Xiaojin（Department of Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor α （RORα） is a member of nuclear steroid hormone receptor family and a ligand-dependent transcription factor， which plays a key regulatory role in a variety of physiological and pathological processes. In recent years， more and more evidence has shown that RORα is involved in the occurrence and progress of many malignant tumors and regarded as a potential therapeutic target. This paper focuses on the effects and mechanisms of RORα in several common tumors so as to provide theoretical reference for the basic and clinical transformation research of RORαin the field of tumor therapy.

KEY WORDS retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor α； tumor therapeutic target； transcription factor

核受體是一類高度保守的轉(zhuǎn)錄因子超家族，包括甾體激素受體、維生素D受體、維甲酸受體和甲狀腺激素受體等。維甲酸受體相關(guān)孤核受體（retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptors， RORs）屬于甾體激素受體家族成員[1]，其中RORα是RORs中第一個得到鑒定的成員。編碼RORα的基因RORA定位于染色體15q22.2，其共包含15個外顯子，基因跨度約為730 kb[2]。RORα廣泛表達(dá)于腦、胸腺、心臟、肝臟、肺、胃腸道、子宮和皮膚等多種組織中[3-4]。

由于早期未發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性配體，故RORα被認(rèn)為是孤核受體。但對RORα配體結(jié)合域的晶體結(jié)構(gòu)解析結(jié)果表明，膽固醇和膽固醇硫酸酯可能是其重要的配體[5-6]。不過，最近的研究顯示，在人子宮內(nèi)膜細(xì)胞中，膽固醇硫酸酯雖可調(diào)節(jié)RORα的表達(dá)，但并不會與RORα直接結(jié)合，提示膽固醇硫酸酯可能不是RORα的配體[7]。盡管未來仍須明確RORα是否存在內(nèi)源性配體，但上述研究結(jié)果已證實RORα的活性能由特定的內(nèi)源性和/或合成的化合物調(diào)控。

RORα在許多生理過程中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，并可能對如炎性反應(yīng)、自身免疫性疾病、代謝紊亂、晝夜節(jié)律紊亂和骨質(zhì)疏松等多種病理過程有一定的影響[8]。RORα激活細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄有典型和非典型兩種途徑，其中典型途徑主要為RORα以單體方式與以GGTCA為核心基序的RORs應(yīng)答元件結(jié)合，該基序前有一個6A/T豐富區(qū)，可調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，最終調(diào)控蛋白的表達(dá)[9]；非經(jīng)典途徑則是指在不與RORs應(yīng)答元件結(jié)合的情況下影響基因的轉(zhuǎn)錄，以及蛋白翻譯后的修飾和相互作用。

近年來，越來越多的證據(jù)表明，RORα參與眾多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，包括肝癌、乳腺癌、膠質(zhì)瘤和結(jié)直腸癌等，故被認(rèn)為是腫瘤治療的潛在靶點。本文就RORα在幾種常見腫瘤中的作用及其機制的研究進展作一概要介紹。

RORα表達(dá)減少與肝癌患者預(yù)后不良相關(guān)，其可能是肝癌患者的一種新的預(yù)后標(biāo)志物。Fu等[10]對20例肝癌患者腫瘤組織樣本和癌旁組織樣本的免疫組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，腫瘤組織中的RORA mRNA和RORα表達(dá)均顯著減少；對100例肝癌患者存檔腫瘤組織樣本的免疫組織化學(xué)分析也發(fā)現(xiàn)，65%肝癌患者的RORα表達(dá)減少，RORα表達(dá)與患者血清甲胎蛋白水平和腫瘤的病理學(xué)分級、是否復(fù)發(fā)、是否累及血管顯著相關(guān)；Kaplan-Meier生存分析顯示，RORα低表達(dá)患者的總生存期和無病生存期均較RORα高表達(dá)患者短；多元回歸分析表明，RORα是肝癌患者總生存率和無病生存率的獨立預(yù)測因子。Byun等[11]對187例肝細(xì)胞癌患者腫瘤組織樣本的研究亦發(fā)現(xiàn)，他們腫瘤組織中RORα的表達(dá)水平較鄰近的非腫瘤組織低，提示RORα的存在潛在有益；進一步對RORα可能的抗肝癌機制進行研究，發(fā)現(xiàn)RORα能通過p21下調(diào)丙酮酸脫氫酶激酶同功酶2的表達(dá)，介導(dǎo)谷氨酰胺缺乏引起的葡萄糖利用率改變和肝癌細(xì)胞的葡萄糖代謝重編程，從而在體內(nèi)外異種移植模型中抑制肝癌細(xì)胞生長。整合對11種腫瘤的微陣列分析和RNA測序的多組學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，RORA可用作肝癌的預(yù)后標(biāo)志物[12]。p53激活能導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和/或凋亡。Wang等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，RORα可直接調(diào)節(jié)SOX4的表達(dá)，而SOX4是調(diào)節(jié)p53穩(wěn)定性的關(guān)鍵基因；合成的RORα激動劑SR1078同樣可穩(wěn)定p53并誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長。合成的RORα激動劑有望用于肝癌治療。

研究還發(fā)現(xiàn)，RORα在肝癌中受RNA結(jié)合蛋白SORBS2調(diào)控，其是SORBS2的主要靶標(biāo)，SORBS2通過直接與RORA mRNA的3’非翻譯區(qū)結(jié)合而減少RORA mRNA的降解，最終表現(xiàn)出抑制肝癌細(xì)胞增殖、侵襲、遷移和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用[14]。RORα除是SORBS2的靶標(biāo)外，也是miR-1246的靶標(biāo)。肝星狀細(xì)胞在肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用，其會引發(fā)miR-1246的表達(dá)[15]。miR-1246的過表達(dá)或RORα的敲減均可增強肝癌細(xì)胞在體內(nèi)外試驗中的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。此外，miR-1246表達(dá)上調(diào)和RORα受到抑制是侵襲性肝癌突出的臨床特征，機制研究發(fā)現(xiàn)肝星狀細(xì)胞是通過miR-1246-RORα-Wnt/β-連環(huán)蛋白軸加速肝癌進展的。

腫瘤抑制因子和抑制性微環(huán)境因子的失活是乳腺癌侵襲的必要條件。分析極化和無序的人乳腺上皮細(xì)胞在生理相關(guān)三維培養(yǎng)系統(tǒng)中的基因表達(dá)譜后發(fā)現(xiàn)，RORα是一種抑制性微環(huán)境因子[16]。Xiong等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，RORα在人乳腺癌組織和細(xì)胞系中的表達(dá)均減少，這與預(yù)后不良相關(guān)；恢復(fù)RORα表達(dá)水平可使乳腺癌細(xì)胞在三維培養(yǎng)系統(tǒng)中形成非侵襲性結(jié)構(gòu)，從而抑制裸鼠腫瘤生長；使RORα失活能在非惡性人乳腺上皮細(xì)胞中抑制信號素3F的轉(zhuǎn)錄和破壞極化腺泡的形態(tài)發(fā)生；染色質(zhì)免疫沉淀和熒光素酶報告分析發(fā)現(xiàn)，信號素3F的轉(zhuǎn)錄直接受RORα的調(diào)控。這些發(fā)現(xiàn)表明，RORα是乳腺癌的一種潛在腫瘤抑制因子，其可通過誘導(dǎo)抑制性微環(huán)境而抑制腫瘤侵襲。RORα在人乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)減少與雌激素受體的表達(dá)狀況無關(guān)[17]。除RORα的表達(dá)外，RORA的單核苷酸多態(tài)性也與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。RORA rs1482057和RORA rs12914272已被證實與法國女性人群的乳腺癌發(fā)生有關(guān)[18]，RORA rs4774388則經(jīng)隱性遺傳模型分析證實與伊朗女性人群的乳腺癌風(fēng)險相關(guān)[19]。

不過，亦有研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，乳腺癌組織樣本中的RORα2和賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1（lysine specific demethylase 1， LSD1）水平均顯著升高，其中LSD1是RORα2的一個共激活因子，它們的相互作用會激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄活性[20]。Odawara等[21]的研究則發(fā)現(xiàn)，RORα能直接上調(diào)芳香化酶的表達(dá)，增加局部雌激素的產(chǎn)生，從而促進乳腺癌細(xì)胞增殖。RORα在乳腺癌中的作用仍需進一步的研究。

Jiang等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，RORα在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中低表達(dá)，RORα高表達(dá)是患者預(yù)后良好的標(biāo)志物；RORα通過抑制腫瘤壞死因子-α介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor κB， NF-κB）信號通路來抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系和神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的增殖和腫瘤發(fā)生。鐵離子螯合劑Dp44mT能直接結(jié)合并激活RORα，通過調(diào)節(jié)NDRG2-白介素-6/ Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3信號通路，抑制人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系LN229和源自患者的神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞GSC-42的增殖[23]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤含有的骨髓來源的抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells， MDSCs）等復(fù)雜免疫微環(huán)境因子會減弱現(xiàn)有藥物的治療效果，缺氧是快速生長的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織的公認(rèn)的病理特征，而RORα在其中起了重要的作用。RORA和PTEN的敲減會促進骨髓細(xì)胞分化為MDSCs，并增加MDSCs的活性氧和白介素-10的產(chǎn)生，同時miR-10a靶向RORA，通過激活NF-κB信號通路進一步增強人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87衍生的外泌體誘導(dǎo)的MDSCs活性[24]。

脂代謝紊亂被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的危險因素，而RORα作為一種轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)多種脂代謝基因的表達(dá)，在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。脂肪細(xì)胞的條件培養(yǎng)基對結(jié)直腸癌細(xì)胞有促進增殖和遷移的作用，并會促進雞胚絨毛尿囊膜的血管形成，原因就在于該條件培養(yǎng)基能下調(diào)RORα及其靶基因的表達(dá)[25]。RORα及其靶基因在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)水平低于正常結(jié)直腸組織。RORα的過表達(dá)可抑制條件培養(yǎng)基對結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、遷移和雞胚絨毛尿囊膜血管形成的促進作用。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，RORα的假定配體膽固醇硫酸酯能將腫瘤細(xì)胞周期阻滯在G1/S期，同時調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控基因的表達(dá)。膽固醇硫酸酯可抑制雞胚絨毛尿囊膜血管形成，并下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子和低氧誘導(dǎo)因子-1α基因mRNA的表達(dá)，減少血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。此外，人結(jié)直腸癌組織中的生脂基因表達(dá)水平高于正常結(jié)直腸組織，膽固醇硫酸酯能下調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞中生脂基因的表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)表明，RORα可能介導(dǎo)了結(jié)直腸組織局部脂質(zhì)代謝與結(jié)直腸癌之間的直接聯(lián)系，RORα表達(dá)減少可能是結(jié)直腸癌發(fā)生的潛在警告信號。

Wnt家族蛋白在人發(fā)育和疾病中起著重要作用。非典型Wnt配體可依據(jù)細(xì)胞環(huán)境抑制典型Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但這種拮抗的機制還不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，RORα介導(dǎo)了抑制結(jié)腸癌典型Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一種特殊機制[26]。Wnt5a/蛋白激酶Cα依賴于RORα絲氨酸殘基35的磷酸化是將RORα與Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路聯(lián)系起來的關(guān)鍵，對Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路起抑制作用。有趣的是，通過臨床相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，與正常結(jié)直腸組織相比，結(jié)直腸癌組織中的RORα磷酸化水平顯著降低[26]，這為抗結(jié)直腸癌藥物開發(fā)提供了一種新的途徑。

Bro？yna等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，RORα在黑素瘤中的表達(dá)水平低于痣，在黑素瘤進展期水平更低，在Ⅲ/Ⅳ期原發(fā)性黑素瘤和轉(zhuǎn)移性黑素瘤中水平最低；高水平的RORα與黑素瘤患者的總生存期和無病生存期顯著較長有關(guān)。Sun等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌中，RORA mRNA和RORα的表達(dá)水平與miR-652的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，而miR-652高表達(dá)被認(rèn)為與子宮內(nèi)膜癌患者較短的總生存期和早期復(fù)發(fā)有關(guān)；miR-652的過表達(dá)會下調(diào)RORA的表達(dá)并激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，從而起到促進子宮內(nèi)膜癌進展的作用。

Zheng等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，在口腔鱗癌中，RORA mRNA和RORα的表達(dá)均顯著減少，此與患者預(yù)后不良相關(guān)；RORα在體外和體內(nèi)均能顯著抑制口腔鱗癌細(xì)胞的增殖，而RORα表達(dá)減少則會下調(diào)p53表達(dá)并抑制p53的磷酸化；RORA轉(zhuǎn)錄本預(yù)計被25種共同上調(diào)的miRNA所靶向，其中miR-503-5p、miR-450b-5p、miR-27a-3p、miR-181a-5p和miR-183-5p已被證實可直接靶向RORA。Li等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌中，長鏈非編碼RNA WDFY3-AS2作為競爭性內(nèi)源性RNA，具有吸收miR-18a的“海綿”樣作用并能上調(diào)RORA的表達(dá)；當(dāng)WDFY3-AS2過表達(dá)或miR-18a被抑制時，RORA表達(dá)增加，最終起到抑制卵巢癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等作用，并可使卵巢癌細(xì)胞凋亡增加。Moretti等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，RORα可下調(diào)5-脂氧合酶的表達(dá)，抑制脂肪酸對前列腺癌細(xì)胞的促有絲分裂作用，從而抑制前列腺癌細(xì)胞增殖。

RORα在多種腫瘤細(xì)胞系和腫瘤組織中表達(dá)減少，而恢復(fù)RORα的表達(dá)水平則能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，故RORα被認(rèn)為是一種腫瘤抑制因子。隨著RORα相關(guān)研究的逐漸深入，靶向RORα及其介導(dǎo)的信號通路有可能成為一種抗腫瘤治療的新途徑。

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