臨床藥師參與1例大劑量甲氨蝶呤致淋巴瘤患者急性腎功能衰竭的診治的病例分析

吳薇 李曉宇 呂遷洲

摘 要 目的：探討臨床藥師在救治藥源性急性腎功能衰竭中的藥學(xué)服務(wù)作用。方法：以1例大劑量甲氨蝶呤致淋巴瘤患者急性腎功能衰竭的藥物治療過程為例，根據(jù)患者的病情變化和治療效果及時(shí)調(diào)整治療方案，并對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果：臨床藥師通過參與患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提出藥學(xué)建議，促進(jìn)臨床用藥的安全性，改善臨床治療結(jié)局。結(jié)論：臨床藥師參與藥源性急性腎功能衰竭的救治，可以為患者提供個(gè)體化給藥方案，并且提高了臨床對(duì)藥源性疾病的認(rèn)識(shí)，優(yōu)化藥物治療方案，為今后的用藥提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞 大劑量甲氨蝶呤 急性腎功能衰竭 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

中圖分類號(hào)： R979.12； R692.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2021）23-0086-05

Clinical pharmacists participate in the diagnosis and treatment of a lymphoma atient with acute renal failure caused by high dose methotrexate

WU Wei， LI Xiaoyu， LYU Qianzhou

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To explore the pharmaceutical care role of clinical pharmacists in the treatment of druginduced acute renal failure. Methods： Taking a case of acute renal failure caused by high dose methotrexate as an example， the treatment plan was adjusted in time according to the patient’s conditions and treatment effect， and meanwhile the patient was given pharmaceutical care. Results： By participating in the pharmaceutical care of the patient， clinical pharmacists put forward pharmaceutical suggestions to promote the safety of clinical medication and improve the outcomes of clinical treatment. Conclusion： Clinical pharmacists participating in the treatment of drug-induced acute renal failure can provide individualized drug delivery programs for patients and improve the clinical understanding of drug-induced diseases， optimize drug treatment programs and provide reference for future drug use.

KEY WORDS high dose methotrexate； acute renal failure； pharmaceutical care

大劑量甲氨蝶呤（HDMTX）是多種惡性腫瘤的治療方案中必不可少的部分。當(dāng)以大劑量給藥時(shí)，甲氨蝶呤（MTX）可在腎小管沉淀，并直接引起腎小管損傷。存在酸性尿和容量不足的情況下，這一風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。在臨床應(yīng)用過程中需要加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，并根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整治療方案。本研究就臨床藥師參與1例HDMTX致淋巴瘤患者急性腎功能衰竭的臨床診治病例進(jìn)行具體分析，以期為臨床治療提供參考。

患者，男，61歲，身高180 cm，體重87 kg，因“雙眼視物模糊1年，確診右眼淋巴瘤半月余”，于2018年11月26日入院行“利妥昔單抗+甲氨蝶呤”方案化療。11月28日行HDMTX 16 g化療，給予預(yù)防性保肝，檢測(cè)MTX 0 h血藥濃度為700.00 mmol/L。29日檢測(cè)MTX 24 h血藥濃度為41.25 mmol/L，肌酐158 mmol/L，總膽紅素、直接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶明顯增高，考慮MTX所致嚴(yán)重腎損傷、輕度肝損傷，繼續(xù)給予保肝治療、水化、利尿，同時(shí)給予亞葉酸鈣50 mg，每6 h給藥一次進(jìn)行解毒治療。30日檢測(cè)MTX 48 h血藥濃度為27.60 mmol/L，肌酐266 mmol/L，尿酸出現(xiàn)增高為483 mmol/L，小便量尚可，肝功指標(biāo)出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，LDH持續(xù)增高，繼續(xù)目前治療方案。12月1日檢測(cè)MTX 72 h血藥濃度為5.63 mmol/L，肌酐302 mmol/L，尿酸483 mmol/L，肝功指標(biāo)正常，堿性磷酸酶為248 mmol/L，考慮為MTX所致腎損傷，腎內(nèi)科會(huì)診后尚無透析指征，繼續(xù)目前水化、利尿、亞葉酸鈣解毒治療。12月2日檢測(cè)MTX 96 h血藥濃度為1.8 mmol/L，尿酸466 mmol/L，肌酐300 mmol/L，未繼續(xù)升高，MTX濃度較前下降。12月3日MTX 120 h血藥濃度為1.15 mmol/L，加用地塞米松20 mg治療。12月4日MTX血藥濃度為0.61 mmol/L，肌酐246 mmol/L。12月5日—8日MTX血藥濃度分別為0.29、0.19、0.13、0.12 mmol/L；5日AST、ALT再次出現(xiàn)升高，繼續(xù)保肝治療，9日肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常值；期間肌酐持續(xù)下降，9日時(shí)肌酐為200.00 mmol/L。患者高血壓病史1年，口服降壓藥（洛汀新），血壓控制尚可。入院診斷：B細(xì)胞淋巴瘤。

2.1 MTX所致腎損傷的解救

MTX為葉酸還原酶抑制藥，主要通過抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成具有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成明顯受抑制，主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)G1/S期的細(xì)胞亦有延緩作用，對(duì)G1期細(xì)胞的作用較弱。靜脈給藥后，MTX廣泛分布于體內(nèi)。在血清中，約50%為蛋白/白蛋白結(jié)合型，MTX的給藥劑量大于1 000 mg/m2時(shí)，血藥濃度峰值范圍是500～1 500 μmol/L。靜脈給藥后的總體半衰期在8～12 h之間。24 h時(shí)超過5～10 μmol/L，48 h時(shí)超過1 μmol/L，72 h時(shí)超過0.1 μmol/L，預(yù)示藥物毒性增強(qiáng)[1]。

患者24 h MTX血藥濃度為41.25 mmol/L，48 h血藥濃度為27.60 mmol/L，72 h血藥濃度為5.63 mmol/L，嚴(yán)重超過正常血藥濃度，且肌酐水平不斷上升，給予水化、利尿治療，每6 h給藥一次亞葉酸鈣50 mg進(jìn)行解救，因患者小便量尚可故未進(jìn)行透析治療。搜索相關(guān)文獻(xiàn)，通過腹膜透析、血液透析進(jìn)行MTX清除的成功案例已有報(bào)道，但也有報(bào)道指出雖然透析期間血漿MTX水平暫時(shí)下降，透析時(shí)藥物濃度恢復(fù)到正常水平，但患者的MTX總清除率未見改變，隨著透析的停止，血漿MTX濃度很快恢復(fù)到預(yù)處理水平。因此，無論是腹膜透析還是血液透析，對(duì)于血漿MTX水平高、腎功能衰竭程度輕至中度的患者，均無明顯療效[2]。其他嚴(yán)重的并發(fā)癥如血小板減少、白細(xì)胞減少、低鈣血癥、體溫過低、纖維蛋白原減少和低血糖等也有報(bào)道[3-4]。白蛋白透析（SPAD）是在透析液中加入白蛋白，但它不像在肝透析中去除毒素的分子吸收再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）那樣經(jīng)過循環(huán)過程。SPAD不僅提供了一種持續(xù)的治療，而且通過使用白蛋白作為透析液[5]，增加了毒素清除的強(qiáng)度。一成功案例報(bào)道中患者為一名11歲女孩（體重38 kg），左髖關(guān)節(jié)骨肉瘤，用HDMTX以12 g/m2的劑量治療，治療后發(fā)生嚴(yán)重腎臟損傷，采用白蛋白透析和白蛋白透析液進(jìn)行單次治療，MTX濃度下降明顯，后用透析和血液灌流（HP）治療，血清MTX和肌酐水平顯著反彈，再次使用白蛋白透析治療46 h后好轉(zhuǎn)[6]。這也為透析治療MTX中毒提供了一個(gè)思考的方向。木炭血液灌流是一種吸附療法，早期使用HP的重點(diǎn)是清除無法使用解毒劑的毒素或毒物，其缺點(diǎn)不能使電解質(zhì)紊亂正?；?，而且隨著高通量、高效透析過濾器HD技術(shù)的發(fā)展，木炭血液灌流的使用也逐漸減少[7]。

谷卡匹酶也是MTX中毒解救藥物，能夠使葉酸和葉酸拮抗物C端谷氨酸鹽水解，將MTX轉(zhuǎn)化為非活性代謝物4-脫氧-4-氨基-N10-甲基蝶酸（DAMPA）和谷氨酸鹽，從而降低血漿中MTX的濃度，T1/2為5.6 h，用于治療由腎功能受損導(dǎo)致MTX清除延遲造成的MTX中毒[8]。對(duì)于此藥的安全性已有研究，一項(xiàng)納入43例成年及老年患者的研究中表明糖苷酶治療MTX延遲是安全的，可評(píng)估的24例患者在初次使用糖苷酶后有效地減少了血漿中MTX的暴露濃度，但是糖苷酶可能偶爾導(dǎo)致抗體的形成（研究中3名患者再次使用糖苷酶后MTX水平出現(xiàn)顯著反彈上升，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了抗糖苷酶抗體），在重復(fù)給藥時(shí)可能降低酶的活性[9]。另一項(xiàng)研究中納入140例使用MTX患者，有83例（59%）使用糖苷酶后MTX濃度快速且持續(xù)降低。64%的腎功能損害大于或等于2級(jí)不良反應(yīng)事件的患者在使用糖苷酶后12.5 d中位恢復(fù)到0級(jí)或1級(jí)，研究表明葡糖苷酶可使腎損害患者血清MTX水平持續(xù)下降99%以上，且無創(chuàng)傷性[10]。而使用谷卡匹酶治療后是否還可以使用HDMTX治療，也是眾多研究者關(guān)注的問題。一項(xiàng)病例系列研究顯示再次使用HDMTX進(jìn)行治療是有可能性的，該研究納入了20例因HDMTX引起的急性腎損傷接受谷卡匹酶治療的兒童，其中13例患兒在腎功能恢復(fù)后再次接受了HDMTX治療。12例患兒的MTX劑量進(jìn)行了下調(diào)，減至急性腎損傷相關(guān)初始劑量的33%～75%；而1例骨肉瘤患兒則接受了推薦劑量的全量（12 g/m2），血清肌酐的最大值為0.8 mg/dL；在隨后的HDMTX療程中沒有一例患兒需要谷卡匹酶治療，此研究表明谷卡匹酶治療后，在密切監(jiān)測(cè)腎功能和血漿MTX水平的情況下恢復(fù)HDMTX治療是安全的[11]。

2.2 亞葉酸鈣的劑量選擇

鑒于MTX中毒的解救藥谷卡匹酶還沒有在國(guó)內(nèi)上市，國(guó)內(nèi)目前可用藥物還是以亞葉酸鈣為主。目前市面所售亞葉酸主要是亞葉酸鈣和左旋亞葉酸鈣，亞葉酸（D， L-亞葉酸外消旋混合物）是四氫葉酸（THF）的5-甲酰衍生物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，其生物活性物質(zhì)為左旋體，稱為左亞葉酸。但胸水、腹水多是左亞葉酸治療的禁忌證，所以該患者選用亞葉酸進(jìn)行治療[12]。對(duì)于亞葉酸鈣注射劑和口服片劑的選擇應(yīng)根據(jù)給藥劑量進(jìn)行選擇，劑量小于等于25 mg，可優(yōu)先選擇口服亞葉酸鈣（劑量大于40 mg時(shí)口服生物利用度會(huì)降低）；大于25 mg的劑量時(shí)，優(yōu)先選擇靜脈給予亞葉酸鈣或左亞葉酸[13]。表1和表2列出了亞葉酸鈣和左亞葉酸鈣說明書用于MTX的“解救”治療指導(dǎo)劑量表[12，14]。

因?yàn)閬喨~酸鈣在進(jìn)行解毒治療的時(shí)候也能抵消MTX的治療作用，而且亞葉酸鈣的神經(jīng)毒性也經(jīng)常發(fā)生，所以大劑量的亞葉酸鈣進(jìn)行解救是否存在過度解救是很多臨床醫(yī)生關(guān)心的問題，同時(shí)因?yàn)閬喨~酸鈣沒有足量使用延遲解救的情況也有發(fā)生。在一項(xiàng)針對(duì)頭頸部癌癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，MTX 40 mg/m2的治療效果可以被40 mg/m2的葉酸所抵消[15]。Diddens等[16]也發(fā)現(xiàn)，治療骨肉瘤細(xì)胞系用MTX 10～7 mol可導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止，12 h后給予葉酸10～6 mol可逆轉(zhuǎn)MTX的細(xì)胞毒性，而10～6 mol和10～5 mol的MTX只會(huì)被10～5 mol和10～4 mol的葉酸部分逆轉(zhuǎn)。這些研究都表明亞葉酸鈣雖然可抵消MTX的治療效果，但大劑量MTX同樣需要大劑量亞葉酸鈣進(jìn)行解救。有研究人員在細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)和白血病小鼠模型中給予MTX 400 mg/kg（相當(dāng)于人類12～15 g/m2）16 h后給予亞葉酸鈣400 mg/kg（相當(dāng)于人類12 000 mg/m2）或24 mg/kg（相當(dāng)于700 mg/m2），觀察到在細(xì)胞和動(dòng)物小腸內(nèi)有相同的藥物保留效果，且24 mg/kg給藥方式可以使更多的白血病細(xì)胞死亡，并減少了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中藥物毒性反應(yīng)的發(fā)生[17]。臨床案例報(bào)道中檢索到1例骨肉瘤患者，在第二次MTX后30～120 h使用大劑量亞葉酸鈣1 275 mg（930 mg/m2），而不是30～102 h使用亞葉酸鈣760 mg（MTX與葉酸的比值為22∶1，而不是通常的36∶1），導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，后改為順鉑、異環(huán)磷酰胺、阿霉素治療，但切除的股骨下段仍有10%～15%的腫瘤存活，再次通過MTX進(jìn)行治療后好轉(zhuǎn)[18]。這個(gè)病例也說明大劑量的亞葉酸鈣來預(yù)防腎臟功能衰竭后血清中MTX水平過高的潛在毒性時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)使患者面臨腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。目前對(duì)于亞葉酸鈣使用的上限值沒有明確的規(guī)定，根據(jù)12.5～20 g/m2 MTX和760 mg/m2（最大760 mg）葉酸方案治療的骨肉瘤患者沒有顯示化療效果降低和神經(jīng)毒性發(fā)生的情況[19]。

本案例患者在MTX使用前預(yù)防性給予50 mg亞葉酸鈣，發(fā)生延遲代謝后，給予每6 h 1次亞葉酸鈣50 mg，同時(shí)進(jìn)行水化、利尿治療，密切監(jiān)測(cè)體液及電解質(zhì)狀態(tài)，于第10天時(shí)MTX濃度達(dá)到0.12 mmol/L，停止給藥?；颊咚褂玫膩喨~酸鈣劑量在說明書推薦范圍之內(nèi)，10 d內(nèi)累積劑量為2 000 mg，未發(fā)生神經(jīng)毒性，出院時(shí)狀態(tài)良好，建議下次化療前可延長(zhǎng)亞葉酸鈣預(yù)防性給藥時(shí)間。

在MTX的使用時(shí)要密切監(jiān)測(cè)其血藥濃度、電解質(zhì)水平、尿排出量和尿pH，可應(yīng)用亞葉酸鈣、補(bǔ)液和堿化尿液等方式預(yù)防MTX的毒性作用。如發(fā)生腎損傷，不能僅遵循指南和說明書進(jìn)行亞葉酸鈣的解救治療，要根據(jù)患者的實(shí)際MTX使用劑量、實(shí)驗(yàn)室檢查及亞葉酸鈣療效進(jìn)行調(diào)整劑量，最終達(dá)到解救的目的。對(duì)于發(fā)生MTX腎損傷治療成功的患者下次是否再次使用MTX進(jìn)行治療，要根據(jù)患者實(shí)際耐受情況進(jìn)行及時(shí)調(diào)整。

參考文獻(xiàn)

[1] 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì).大劑量甲氨蝶呤亞葉酸鈣解救療法治療惡性腫瘤專家共識(shí)[J]. 中國(guó)腫瘤臨床， 2019， 46（15）： 761-767.

[2] Ahmad S， Shen FH， Bleyer WA. Methotrexate-induced renal failure and ineffectiveness of peritoneal dialysis[J]. Arch Intern Med， 1978， 138（7）： 1146-1147.

[3] Ghannoum M， Bouchard J， Nolin TD， et al. Hemoperfusion for the treatment of poisoning： technology， determinants of poison clearance， and application in clinical practice[J]. Semin Dial， 2014， 27（4）： 350-361.

[4] Gil HW， Kim SJ， Yang JO， et al. Clinical outcome of hemoperfusion in poisoned patients[J]. Blood Purif， 2010， 30（2）： 84-88.

[5] Sauer IM， Goetz M， Steffen I， et al. In vitro comparison of the molecular adsorbent recirculation system （MARS） and single‐ pass albumin dialysis （SPAD）[J]. Hepatology， 2004， 39（5）： 1408-1414.

[6] Chan WK， Hui WF. Sequential use of hemoperfusion and single-pass albumin dialysis can safely reverse methotrexate nephrotoxicity[J]. Pediatr Nephrol， 2016， 31（10）： 1699-1703.

[7] Nemoto T， Imai C， Kaneko U， et al. Effect of charcoal hemoperfusion for removal of plasma methotrexate in a patient with acute renal failure[J]. Pediatr Hematol Oncol， 2009， 26（7）： 520-525.

[8] Boelens AD， Math？t RAA， Vlaar APJ， et al. Glucarpidase treatment for methotrexate intoxication： a case report and review of the literature[J]. Neth J Med， 2018， 76（1）： 36-39.

[9] Schwartz S， Borner K， Müller K. Glucarpidase（carboxypeptidase g2） intervention in adult and elderly cancer patients with renal dysfunction and delayed methotrexate elimination after high-dose methotrexate therapy[J]. Oncologist， 2007， 12（11）： 1299-1308.

[10] Widemann BC， Schwartz S， Jayaprakash N， et al. Efficacy of glucarpidase （carboxypeptidase g2） in patients with acute kidney injury after high-dosemethotrexate therapy[J]. Pharmacotherapy， 2014， 34（5）： 427-439.

[11] Christensen AM， Pauley JL， Molinelli AR. Resumption of high-dose methotrexate after acute kidney injury and glucarpidase use in pediatric oncology patients[J]. Cancer， 2012， 118（17）： 4321-4330.

[12] New Drug Application （NDA）： 008107[EB/OL]. [2020-12-04]. https：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index. cfm？event=overview.process&ApplNo=008107.

[13] Straw JA， Szapary D， Wynn WT. Pharmacokinetics of the diastereoisomers of leucovorin after intravenous and oral administration to normal subjects[J]. Cancer Res， 1984， 44（7）： 3114-3119.

[14] Abbreviated New Drug Application （ANDA）： 203563[EB/OL]. [2020-12-04]. https：//www.accessdata. fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm？event=overview. process&ApplNo=203563.

[15] Browman GP， Goodyear MDE， Levine MN， et al. Modulation of the antitumor effect of methotrexate by low dose leucovorin in squamous cell head and neck cancer： a randomized placebo-controlled clinical trial[J]. J Clin Oncol， 1990， 8（2）： 203-208.

[16] Diddens H， Teufel T， Niethammer D. High dose methotrexate with leucovorin rescue： in vitro investigations on human osteosarcoma cell lines[J]. Cancer Chemother Pharmacol， 1987， 20（2）： 128-132.

[17] Sirotnak FM， Donsbach RC， Moccio DM， et al. Biochemical and pharmacokinetic effects of leucovorin after high dose methotrexate in a murine leukemia model[J]. Cancer Res， 1976， 36（12）： 4679-4686.

[18] Cohen IJ. Progression of osteosarcoma after high dose methotrexate： over rescue by folinic acid[J]. Pediatr Hematol Oncol， 2003， 20（8）： 579-581.

[19] Shkalim-Zemer V， Ash S， Toledano H， et al. Highly effective reduced toxicity dose-intensive pilot protocol for nonmetastatic limb osteogenic sarcoma （SCOS 89） [J]. Cancer Chemother Pharmacol， 2015， 76（5）： 909-916.