伏立康唑引起肝功能損害1例報(bào)道

王文欣+錢春艷+蔡小軍

摘 要 本文報(bào)道臨床藥師參與治療的1例肺曲霉菌感染合并藥物性肝損老年患者，臨床藥師從抗感染藥物的選擇、給藥劑量、不良反應(yīng)監(jiān)測等方面為患者制定個(gè)體化給藥方案及進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并進(jìn)行分析總結(jié)。臨床藥師與醫(yī)生共同組成治療團(tuán)隊(duì)，有利于提高臨床治療水平，促進(jìn)合理用藥。

關(guān)鍵詞 伏立康唑 臨床藥師 肺曲霉病 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

中圖分類號(hào)：R978.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2016）07-0078-03

A case report on the damage of liver function caused by voriconazole

WANG Wenxin1*， QIAN Chunyan2， CAI Xiaojun3（1. Chinese Medicine Hospital of Jintan City， Changzhou 213200， China； 2. The First Peoples Hospital of Changzhou，

Changzhou 213000， China； 3. Wuxi Peoples Hospital， Wuxi 214194， China）

ABSTRACT A case of patient with pulmonary aspergillosis and drug-induced liver damage was reported， to whom clinical pharmacists participated in the treatment. The clinical pharmacists helped the doctor develop an individualized dosing regimen for the patient from various aspects such as the selection of antimicrobial agents， the dosage and the monitoring of the adverse drug reactions and carried out pharmaceutical care， and meanwhile analyzed and summarized this case. The participation of clinical pharmacists can be of benefit to improving the treatment level and promoting the rational use of drugs.

KEY WORDS voriconazole； clinical pharmacist； pulmonary aspergillosis；Pharmaceutical care

曲霉菌是一種常見的真菌，會(huì)導(dǎo)致一系列臨床綜合癥的發(fā)生。最常見的為肺曲霉菌，多發(fā)生在慢性肺部疾病基礎(chǔ)上。曲霉感染后患者無特異臨床表現(xiàn)，診斷困難，誤診、漏診率高，不及時(shí)有效治療致使感染播散，病情兇險(xiǎn)，病死率高。目前在臨床己廣泛使用的抗真菌藥物有伊曲康唑、伏立康唑等，但抗真菌藥物的大量使用不可避免地引起藥物的不良反應(yīng)。因此臨床藥師參與藥物方案的制定，提供藥學(xué)服務(wù)，有利于提高臨床治療水平，促進(jìn)合理用藥。本文通過實(shí)例說明臨床藥師參與臨床藥物治療的重要意義。

1 病史摘要

患者，男性，83歲，因“反復(fù)咳嗽咳痰氣喘20余年，加重伴發(fā)熱10余天”入院?；颊呓?0余年反復(fù)咳嗽咳痰，痰呈白黏樣，無血絲血塊。加重時(shí)有黃膿痰，無膿臭味，靜置不分層。每年發(fā)作2～3次，每次1～2周?；颊哂袣饧保顒?dòng)后更加明顯。近10余天來感冒后癥狀明顯加重，伴發(fā)熱，體溫38 ℃左右。外院胸部CT示慢支、肺氣腫、感染改變，右肺中葉局部支氣管擴(kuò)張可能，左肺上葉陳舊性炎癥可能性大。患者既往無藥物食物過敏史，有高血壓病史，吸煙史20年，1包/d，已戒煙。

1） 體格檢查 體溫36.5 ℃，心率120次/min，呼吸25次/min，血壓155/81 mmHg。呼吸促?？谇火つo潰瘍，咽無充血，扁桃體無腫大，氣管居中，甲狀腺不腫大。桶狀胸，兩側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)對稱，肋間隙增寬。雙肺叩診過清音。雙肺聞及密布呼氣相哮鳴音，散在濕啰音。余無異常。

2） 輔助檢查 肝功能：白蛋白26.3 g/L；動(dòng)脈血?dú)夥治觯ㄎ鯘舛?9%）：pH 7.29，PaCO2 87 mmHg，PaO2 66 mmHg；心電圖、腹部B超未見異常；胸部CT：慢支、肺氣腫、感染改變，右肺中葉局部支氣管擴(kuò)張可能，左肺上葉陳舊性炎癥可能性大。

3） 入院診斷 慢性阻塞性肺病伴急性加重，呼吸衰竭，心功能不全，高血壓病。

入院后予哌拉西林他唑巴坦加阿奇霉素抗感染治療，同時(shí)化痰平喘治療。治療過程中患者體溫上升，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和C反應(yīng)蛋白等感染指標(biāo)上升。提示患者抗感染效果不佳。入院第7 d，胸部CT示左肺上葉網(wǎng)絡(luò)狀模糊影，部分空洞內(nèi)見環(huán)形，疑似曲霉菌感染。G試驗(yàn)結(jié)果陰性。2次痰培養(yǎng)曲霉菌生長，藥敏提示對伏立康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈等敏感。臨床診斷為肺曲霉菌病。藥師建議予以伏立康唑片200 mg口服bid治療，該患者肝功能腎功能基本都正常，伏立康唑口服生物利用度高，選擇口服或是靜脈用藥均可，首劑加倍。服用伏立康唑片72 h后，患者體溫恢復(fù)正常（圖1），白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白等感染指標(biāo)下降，提示抗感染治療有效（表1）?；颊叻梅⒖颠蚱?2 d后監(jiān)測患者肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）較之前有所上升51 U/L），可能與口服伏立康唑相關(guān)。予加用異甘草酸鎂注射液保肝治療。服用伏立康唑16 d后ALT上升至108 U/L。藥師認(rèn)為雖然ALT指標(biāo)并未升至很高，但該指標(biāo)呈升趨勢明顯，可能存在藥物相關(guān)性肝功能損害，考慮伏立康唑可能性最大建議停用伏立康唑。醫(yī)生采納，停用伏立康唑并給予加強(qiáng)保肝治療，監(jiān)測肝功能，待肝功能恢復(fù)正常后繼續(xù)抗真菌治療。

2 分析與討論

該患者有慢性基礎(chǔ)疾病的發(fā)病危險(xiǎn)因素，具有肺部感染的癥狀及體征；廣譜抗菌藥物治療無效；影像學(xué)提示疑似肺曲霉??；2次合格痰培養(yǎng)均培養(yǎng)出曲霉菌。綜上所述該患者肺曲霉病的診斷達(dá)到臨床診斷，采取必要的抗曲霉治療。

肺曲霉菌感染首選藥物為伏立康唑[3]。伏立康唑的作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14 a-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗(yàn)表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。伏立康唑口服生物利用度可達(dá)90%，約80%由肝臟代謝；該藥常見的不良反應(yīng)有視覺障礙、皮膚反應(yīng)等，但而該藥引起的肝功能損害為臨床使用中最為關(guān)注的藥物不良反應(yīng)，值得慶幸的是該藥引起的肝功能異常，在停藥后通常是可以恢復(fù)的。本例患者在服藥期間就出現(xiàn)了該藥引起肝功能異常，在權(quán)衡治療與安全性之間的利弊后，藥師認(rèn)為在患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高不多時(shí)，可考慮不停用伏立康唑，但需密切關(guān)注患者的肝功能，在發(fā)現(xiàn)患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶有明顯上升的趨勢時(shí)，藥師認(rèn)為還是有必要立即停用伏立康唑。

3 下一步治療建議及結(jié)果

該患者因?yàn)樗幬镆鸶喂δ軗p害已經(jīng)停藥，但抗真菌治療還是需要繼續(xù)進(jìn)行。藥師認(rèn)為目前棘白菌素類抗真菌藥如卡泊芬凈及多烯類抗真菌藥物兩性霉素B及其脂質(zhì)體可作為該患者替代治療的選擇?？紤]兩性霉素B脂質(zhì)體注射液價(jià)格較高，在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)沒有，需患者自費(fèi)購買使用，且兩性霉素B脂質(zhì)體注射液不良反應(yīng)發(fā)生率較高。因此藥師認(rèn)為卡泊芬凈可作為該患者替代治療的選擇[4]，卡泊芬凈對曲霉菌具有較好的抗菌活性，是肺曲霉菌病的備選治療方案[5]。停用伏立康唑后藥師建議使用卡泊芬凈治療，有研究表明伏立康唑和卡泊芬凈都是目前臨床上治療肺曲霉菌病的有效且安全的藥物，卡泊芬凈的安全性較之伏立康唑更佳[6]。但臨床醫(yī)生考慮到卡泊芬凈僅有靜脈制劑，價(jià)格相對較高，未采納藥師意見。該患者經(jīng)保肝治療后，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。臨床醫(yī)生予繼續(xù)口服伏立康唑治療，并予以出院，告知患者每周監(jiān)測肝腎功能。出院后患者繼續(xù)治療，病情穩(wěn)定，監(jiān)測肝腎功能正常。

4 結(jié)語

在患者用藥期間，藥師重點(diǎn)關(guān)注患者肝功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，并結(jié)合臨床實(shí)際情況，及時(shí)正確對患者的用藥進(jìn)行指導(dǎo)。通過此例病例，藥師認(rèn)為那些經(jīng)肝臟代謝藥物，其主要會(huì)對肝臟損害，對肝功能的監(jiān)測是毋庸置疑的，但當(dāng)出現(xiàn)可能是該藥引起的肝損害時(shí)，是不是需要立即停用該藥呢？答案也許不是肯定的，在停用前，我們應(yīng)適當(dāng)考慮到患者的臨床癥狀是否因藥物的使用而得到明顯改善，在權(quán)衡利弊之后再?zèng)Q定處理方案。在臨床上沒有絕對正確或錯(cuò)誤的方案，而是存在能否優(yōu)化的問題。

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