環(huán)境化學物與2型糖尿病腎臟疾病

李啟富 熊云杰

糖尿病是遺傳-環(huán)境因素共同作用的常見慢性代謝性疾病。糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病常見慢性并發(fā)癥之一，其臨床診斷主要依賴于出現(xiàn)白蛋白尿和(或)估算的腎小球濾過率(eGFR)的下降，并排除其他非糖尿病性慢性腎臟疾病。1型糖尿病患者DKD的發(fā)生與高血糖密切相關(guān)，而2型糖尿病患者DKD的發(fā)生除與高血糖相關(guān)外，還與高血壓、肥胖、環(huán)境因素等相關(guān)。隨著社會工業(yè)化和城鎮(zhèn)化的發(fā)展，現(xiàn)代生活中環(huán)境污染物的暴露無處不在。近年來研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境化學物質(zhì)或污染物也在一定程度參與了DKD的發(fā)生發(fā)展。

常見的環(huán)境化學物質(zhì)或污染物

環(huán)境化學物質(zhì)或環(huán)境污染物是指進入環(huán)境后使環(huán)境正常組成和性質(zhì)發(fā)生變化，直接或間接影響人類健康的物質(zhì)。有的物質(zhì)原本是生產(chǎn)中的有用物質(zhì)，甚至是人體必需的營養(yǎng)元素，由于使用不規(guī)范或大量排放而威脅人體健康。日常生活中常見的環(huán)境化學物質(zhì)或污染物包括：有機污染物、雙酚A(BPA)、PM2.5等。盡管這些物質(zhì)在體內(nèi)甚微，但若長期作用于人體，將導致內(nèi)分泌功能紊亂、血管內(nèi)皮細胞以及腎臟細胞損傷等問題，從而增高糖尿病、高血壓及慢性腎臟病等慢性疾病的發(fā)病風險。

環(huán)境化學物質(zhì)或污染物與DKD

持久性有機污染物(persistentorganicpollutants，POPs)POPs主要指有機氯化合物類，如多氯聯(lián)苯、二噁英、有機氯殺蟲劑[雙對氯苯基三氯乙烷(DDT)]等。POPs廣泛用于除草劑、農(nóng)藥和增塑劑等生產(chǎn)過程，人體主要通過食物攝入、空氣和水接觸暴露。美國一項研究對147例2型糖尿病患者隨訪約30年發(fā)現(xiàn)，校正了年齡、性別、三酰甘油、總膽固醇、血糖水平后，基線多氯聯(lián)苯暴露與其發(fā)生終末期腎病(ESRD)、死亡風險增加密切相關(guān)。美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查研究(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)(1999年～2004年)的大樣本橫斷面研究顯示，糖尿病患者多氯聯(lián)苯和二惡英的暴露水平每升高一個分位，患DKD的風險增高約7倍(以尿白蛋白/肌酐>30 mg/g為診斷標準)；DDT水平較高的糖尿病患者(血DTT濃度≥0.086 ng/g)的DKD發(fā)生風險是較低者(血DTT濃度<0.086 ng/g)的2倍。此外，韓國的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，血清芳香烴受體(arylhydrocarbon receptor，AhR)激活在DKD進展階段呈遞增趨勢，而多氯聯(lián)苯、二噁英等與經(jīng)典的AhR配體具有相似的結(jié)構(gòu)，提示POPs可能是通過AhR途徑影響DKD的發(fā)生發(fā)展。

雙酚A(BPA)BPA是一種小分子物質(zhì)，廣泛存在于塑料水杯、一次性餐具、塑料袋、打印紙等。BPA進入體內(nèi)后，大部分通過腎臟排泄，少部分殘留在體內(nèi)。一項前瞻性研究對BPA與DKD的關(guān)系進行了探討，對121例eGFR>60 ml/(min·1.73m2)的2型糖尿病進行為期6年隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)基線血清BPA濃度與每年eGFR下降百分比負相關(guān)，且BPA高水平者相比于低水平者發(fā)生DKD的風險高7倍，該作用獨立于年齡、糖尿病病程、血壓和血糖等危險因素。另一項樣本量約3 000人的隊列研究，以及美國NHANES 2009～2010研究(710例兒童受試者)均顯示BPA暴露水平高者更易發(fā)生微量白蛋白尿。此外，一項基礎(chǔ)研究進一步探討了BPA導致慢性腎臟損傷的機制，連續(xù)注射BPA 5周后，小鼠可表現(xiàn)出白蛋白尿增加和足細胞凋亡；用BPA干預(yù)足細胞，可促進細胞肥大，活力降低，誘導細胞凋亡。該研究提示，BPA損傷腎小球?qū)е掳椎鞍啄虻臋C制可能與氧化應(yīng)激誘導內(nèi)皮細胞功能紊亂相關(guān)。

PM2.5 PM2.5指空氣中空氣動力學當量直徑≤2.5 μm的固體或液體滴，其粒徑小，比表面積大，易于富集空氣中的重金屬、硝酸鹽、微生物等復(fù)雜成分，隨呼吸進入人體，從而增高心血管疾病、死亡等風險。PM2.5與DKD的研究尚未見報道，但其與CKD的關(guān)系可提供參考。美國退伍軍人標準化老齡研究(VANAS)對696例老年男性隨訪11年，觀察PM2.5暴露與eGFR變化的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)PM2.5的年平均暴露量與eGFR水平負相關(guān)；PM2.5高暴露者其eGFR下降更快。在美國還進行了另一項大樣本調(diào)查研究：對近250萬例受試者進行了8.5年的觀察，結(jié)果顯示隨著PM2.5暴露濃度的增高，eGFR下降程度及ESRD發(fā)生風險逐漸升高。隨后該團隊基于上述研究結(jié)果，利用回歸模型進一步評估了由糖尿病介導的PM2.5與腎臟結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)比例，發(fā)現(xiàn)糖尿病介導的eGFR下降>30%、eGFR下降>50%的關(guān)聯(lián)比例分別為5.8%和17%，表明PM2.5除直接影響腎臟結(jié)局外，糖尿病也起著一定程度的促進作用。既然PM2.5與CKD密切相關(guān)，糖尿病又在一定程度上介導了PM2.5與腎臟結(jié)局之間的關(guān)系，其暴露與DKD亦可能存在一定關(guān)聯(lián)，未來需要大樣本糖尿病人群數(shù)據(jù)及深入機制研究來闡明PM2.5與DKD的關(guān)系。

鐵鐵是人體必需微量元素，但鐵過載則會催化生物氧化造成組織損傷。人體主要通過飲食攝入鐵元素，鐵作為一種空氣中的粉塵污染物也可隨呼吸系統(tǒng)進入人體。大量臨床資料及動物實驗發(fā)現(xiàn)三價鐵離子(Fe3+)過載促進DKD發(fā)生發(fā)展，在動物模型和糖尿病人群中都觀察到鐵在腎臟沉積增加。Khan等發(fā)現(xiàn)2型糖尿病伴白蛋白尿的患者，血清 Fe3+水平與尿白蛋白/肌酐水平顯著正相關(guān)。其可能的機制為鐵過載導致氧化應(yīng)激增強，產(chǎn)生大量具有細胞毒性的羥自由基，參與腎小球的高灌注和高滲透；導致炎性介質(zhì)如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)表達增多，促進腎小球硬化和腎臟纖維化。

鎘鎘是一種腎毒性金屬污染物，廣泛應(yīng)用于工業(yè)制造并在環(huán)境中散播。人們主要通過食物和煙草暴露于鎘。鎘在人體內(nèi)半衰期長達 15～30年。大量流行病學研究及動物實驗表明，鎘暴露與腎小管和腎小球損傷加重相關(guān)，在糖尿病患者尤甚。澳大利亞一項研究發(fā)現(xiàn)，在年齡及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)匹配的兩組2型糖尿病患者中，伴有蛋白尿者尿鎘水平明顯高于無蛋白尿者；且在矯正年齡、性別、BMI、吸煙狀態(tài)、血壓后，尿鎘水平與尿白蛋白水平仍顯著正相關(guān)。瑞典一項納入590例64歲女性的研究發(fā)現(xiàn)，相較于糖耐量異常組與糖耐量正常組，鎘暴露對糖尿病組婦女尿蛋白排泄量的影響更為顯著，表明糖尿病人群的腎小球完整性更容易受到鎘的影響。在糖尿病大鼠和非糖尿病大鼠飲水中加入鎘喂養(yǎng)90d后，糖尿病組尿中 N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)水平是非糖尿病組的2倍，進一步提示鎘暴露可加重糖尿病腎臟損傷。

預(yù)防與對策

DKD的發(fā)生與血糖、血壓、血脂控制不佳、肥胖等有著密切的聯(lián)系，臨床上我們多注重于從藥物治療、飲食控制、改善生活方式等方面對糖尿病患者進行DKD并發(fā)癥的防治，而忽略了環(huán)境因素對DKD發(fā)生發(fā)展的影響。如前所述，環(huán)境污染物(如POPs、BPA及PM2.5等)參與了DKD的發(fā)生和進展。因此，有必要進一步規(guī)范環(huán)境化學物質(zhì)的使用規(guī)定，同時對較明確的環(huán)境污染物采取個性化防護措施，如減少塑料制品的使用、嚴格控煙等，減少糖尿病患者環(huán)境化學品暴露，阻止DKD的發(fā)生和進展。

展 望

雖然目前對于環(huán)境因素與DKD關(guān)系的認知有限，但環(huán)境因素與DKD的因果關(guān)系、作用機制值得更深入地探討。此外，在開放的環(huán)境中，人體受到多種環(huán)境因素的影響，各種環(huán)境化合物之間的交互作用同樣值得關(guān)注。深入探索環(huán)境污染物對DKD的影響與作用機制，或許能為DKD的防治提供有價值的重要線索。