多次腎移植患者的預(yù)后及影響因素

李智斌 張 更 劉克普 阮東麗 王會(huì)龍 田春娟

腎移植是目前治療終末期腎病的有效手段之一，隨者免疫抑制方案和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，移植腎已基本實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期存活，但仍有10%～15%的移植受者將在5年內(nèi)重返透析，目前10年移植腎存活率為50%左右[1-2]。再次腎移植是否能夠成為移植腎失功的后續(xù)治療的最佳方案，尤其是高致敏患者，仍是當(dāng)前器官移植研究熱點(diǎn)之一。本文回顧性分析了我中心多次腎移植受者的臨床資料，探討其預(yù)后及影響因素。

對(duì)象和方法

一般資料2005年1月至2020年1月在西京醫(yī)院泌尿外科實(shí)施同種異體腎移植術(shù)并規(guī)律隨訪(fǎng)患者785例，男600例，女185例，年齡9～71歲，平均(37.6±12.4)歲，其中親屬活體供腎237例，尸體供腎548例，其中公民逝世后器官捐獻(xiàn)移植283例。二次腎移植29例，男23 例,女6例，初次腎移植平均年齡32.5±10.5(16～53)歲，二次腎移植平均年齡40.3±11.8(25～63)歲，兩組在年齡、男女比例方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

29例二次腎移植，其腎臟的原發(fā)病和首次移植腎失功的原因見(jiàn)表1。

表1 二次腎移植患者的臨床資料(n=29)

二次移植等待時(shí)間為2周至8年，其中 6個(gè)月內(nèi)7例，6個(gè)月至1年者8例，超過(guò)1年14例，最長(zhǎng)為8年。首次腎移植尸體供腎27例[含公民逝世后器官捐獻(xiàn)(DCD 3例)]，親屬活體供腎2例，二次腎移植均為尸體供腎(含DCD 25例)，其中3例腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植，1例為肝胰腎聯(lián)合移植。腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植患者中1例合并慢性丙型病毒性肝炎，1例合并慢性乙型病毒性肝炎， 1例肝胰腎聯(lián)合移植患者為慢性乙型病毒性肝炎后肝硬化、肝功能不全合并慢性腎功能不全伴慢性胰腺炎導(dǎo)致胰島素依賴(lài)型糖尿病。

三次腎移植3例，均為男性，既往移植手術(shù)均在外院進(jìn)行。首次移植年齡21～26歲，二次腎移植年齡27～34歲，三次腎移植年齡38～44歲，腎臟原發(fā)病因不詳，二次移植原因分別為慢性移植腎腎病2例，超急性排斥反應(yīng)1例，三次移植原因分別為慢性移植腎腎病2例，超急性排斥反應(yīng)1例，二次移植等待時(shí)間為1月至1年，三次移植等待時(shí)間為2月至13年，其中1例第3次為親屬活體供腎，其余均為尸體供腎。

二次移植術(shù)前準(zhǔn)備及術(shù)中情況29例均行群體反應(yīng)性抗體(PRA)檢測(cè)，其中18例小于10%，4例為10%～30%，7例大于30%，最高為92 %，PRA大于30%的7例患者術(shù)前行Luminex抗體細(xì)分檢查，供者特異性抗體(DSA)平均熒光強(qiáng)度(MFI)>1 000為陽(yáng)性，DSA陽(yáng)性3例，其中6例在圍手術(shù)期行血漿置換，5例同時(shí)行B細(xì)胞清除治療(利妥昔單抗注射液)，3例腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植，術(shù)前淋巴細(xì)胞毒性試驗(yàn)(CDC)均陰性，29例均行HLA配型，6位點(diǎn)錯(cuò)配為1～4個(gè)，供腎熱缺血時(shí)間4～10 min ，冷缺血時(shí)間3～16h。保留原移植腎25例，切除原移植腎4例。除1例肝胰腎聯(lián)合移植患者術(shù)前HBV-DNA 1.5×107IU/ml，其余合并病毒性肝炎患者術(shù)前HBV-DNA<100 IU/ml，高敏HCV-RNA陰性，肝胰腎聯(lián)合移植術(shù)式為胰液空腸內(nèi)引流式及原位背馱式同期肝、胰、十二指腸、腎聯(lián)合移植術(shù)。

三次移植術(shù)前準(zhǔn)備及術(shù)中情況3例患者在三次移植前均行群體反應(yīng)性抗體(PRA)檢測(cè)，其中2例均為陰性，首次腎移植均為右側(cè)髂窩，二次移植為左側(cè)髂窩，三次腎移植切除其右側(cè)原移植腎，保留另一側(cè)原移植腎，三次移植血管吻合為髂外動(dòng)、靜脈端側(cè)吻合，避開(kāi)上次移植的吻合區(qū)域，另1例PRA為70%～90%，前兩次均為尸體腎移植，均因超急性排斥反應(yīng)切除原移植腎，三次移植行親屬活體腎移植，HLA 0錯(cuò)配。供腎熱缺血時(shí)間3～8 min ，冷缺血時(shí)間1～10h。

移植術(shù)后用藥情況PRA>30%且DSA陰性患者圍術(shù)期應(yīng)用靜脈注射人免疫球蛋白(IVIG)2 g/kg，多克隆抗體(兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白注射液)50 mg手術(shù)當(dāng)日至術(shù)后第4天(d0～4)，PRA陽(yáng)性且<30%患者圍術(shù)期應(yīng)用IVIG 2 g/kg，多克隆抗體(兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白注射液)50 mg d0，25 mg d1～5，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉750 mg d0，500 mg d1～2，250 mg d3，120 mg d4至口服。免疫抑制方案采用麥考酚酸(mycophenolic acid,MPA)+鈣神經(jīng)蛋白抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)+腎上腺糖皮質(zhì)激素(激素)三聯(lián)治療。他克莫司(FK506)起始劑量為0.10～0.15 mg/kg，術(shù)后1個(gè)月時(shí)血藥谷濃度維持在6～10 ng/ml，環(huán)孢素A(CsA)起始劑量為4～5 mg/kg，術(shù)后1個(gè)月時(shí)CsA血藥濃度維持在200～250 ng/ml，以后根據(jù)血藥濃度調(diào)整CNI藥物劑量。嗎替麥考酚酯(MMF)起始劑量1.5 g/d，麥考酚鈉(mycophenolic sodium,MPS)起始劑量為1 080 mg/d?？诜に丶诐娔猃埰鹗紕┝?8 mg/d，每日減量4～16 mg，術(shù)后3個(gè)月劑量為4 mg。所有患者術(shù)后常規(guī)使用頭孢菌素預(yù)防細(xì)菌感染，更昔洛韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染。術(shù)后1個(gè)月開(kāi)始給予復(fù)方新諾明預(yù)防卡氏肺孢子蟲(chóng)感染，療程3個(gè)月。

DSA陽(yáng)性患者圍手術(shù)期處置情況DSA陽(yáng)性患者3例，PRA均>30%，一例行腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植手術(shù)，術(shù)前DSA所在位點(diǎn)分別為DR8(MFI：4452)、DQ6(MFI：13841)，術(shù)前未行脫敏治療，圍手術(shù)期多克隆抗體(兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白注射液)75 mg d0，50 mg d1～6，IVIG 20g d0，10 g/d，d1～6，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉 1g d0，500 mg d1～2，250 mg d3至口服，免疫抑制方案同前，另兩例DSA陽(yáng)性患者行常規(guī)腎移植術(shù)，術(shù)前DSA分別為B57(MFI：9992)；B13(MFI：10971)，術(shù)前2～3次血漿置換， 術(shù)前1天利妥昔單抗注射液 375 mg/m2，DSA陽(yáng)性復(fù)查結(jié)果分別為B57(MFI：3623)；B13(MFI：1077)，術(shù)后兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白注射液50 mg d0～4，IVIG 20 g/d d0～6，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉 750 mg d0，500mg d1～2，250 mg d3，120 mg d4至口服，免疫抑制方案同前。

結(jié) 果

二次移植結(jié)果29例二次腎移植病例，術(shù)中超急性排斥反應(yīng)1例，切除移植腎恢復(fù)透析，該患者術(shù)前PRA>30%，因當(dāng)時(shí)技術(shù)原因未行DSA檢查，術(shù)前給予免疫吸附治療，術(shù)后切除移植腎后未再?gòu)?fù)查PRA。急性排斥反應(yīng)2例，其中1例為DSA陽(yáng)性患者，行腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植手術(shù)，術(shù)后1周出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，利妥昔單抗注射液 375 mg/m2，1次，同時(shí)給予血漿置換，維持9d，IVIG 10 g/d，維持5d，兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白注射液50 mg，維持5d，血清肌酐逐漸恢復(fù)至131 μmol/L，術(shù)后2～3個(gè)月內(nèi)DSA上下波動(dòng)，2～3月后逐漸下降(圖1)，術(shù)后熒光強(qiáng)度最高為DR8(MFI：18377)、DQ6(MFI：8700)，術(shù)后1年復(fù)查DSA結(jié)果分別為DR8(MFI：271)、DQ6(MFI：1664)，血清肌酐維持正常范圍內(nèi)。另1例患者為PRA>30%，DSA陰性，行腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植手術(shù)，術(shù)后1月急性排斥反應(yīng)導(dǎo)致移植腎失功恢復(fù)血液透析，因患者自身情況術(shù)后未再行DSA復(fù)查。1例原發(fā)性移植腎無(wú)功能，首次腎移植即為原發(fā)性移植腎無(wú)功能，原發(fā)病不詳，PRA陽(yáng)性，DSA陰性。

圖1 一例腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植手術(shù)DSA陽(yáng)性患者圍手術(shù)期DSA變化DSA:供者特異性抗體;MFI:平均熒光強(qiáng)度

二次腎移植術(shù)后超急性排斥發(fā)生率為3.4%，急性排斥發(fā)生率6.9%，原發(fā)性移植腎無(wú)功能發(fā)生率3.4%，且預(yù)后情況優(yōu)于初次腎移植。1例術(shù)后1年因惡性腫瘤移植腎帶功死亡，2例術(shù)后2年因腦血管意外移植腎帶功死亡，二次移植的1、3年人/腎存活率分別為96.6%/89.7%，89.7%/86.2%，與該組患者首次移植(1、3年腎存活率分別為79.3%，65.5%)相比顯著增加，有明顯差異(P<0.05)。

二次移植腎中3例腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植，2例預(yù)后良好，1例DSA陽(yáng)性移植腎帶功存活>5年，1例存活>3年，1例術(shù)后1月時(shí)因急性排異反應(yīng)導(dǎo)致移植腎失功恢復(fù)血液透析。1例肝胰腎聯(lián)合移植首次腎移植因急性排斥反應(yīng)于術(shù)后16天切除原移植腎后行二次腎移植，目前聯(lián)合器官帶功存活大于15年，目前是世界同類(lèi)手術(shù)存活時(shí)間最長(zhǎng)者。

三次移植結(jié)果3例均恢復(fù)良好，1例PRA陽(yáng)性，DSA均陰性，術(shù)后未發(fā)生排斥反應(yīng)，1年及3年人/腎存活率均為100%，1例人腎存活超過(guò)10年。

討 論

腎移植是目前終末期腎病患者的首選治療方法，但移植腎丟失仍是許多受者最終面臨的問(wèn)題，每年有30 000多例透析患者者加入腎移植的等待名單，而每年有4 000多例患者死于等待過(guò)程[3]。長(zhǎng)期透析顯著降低患者的生活質(zhì)量，再次移植往往是生存和健康的最佳機(jī)會(huì)，已經(jīng)確定約25%～39%的腎移植失功受者重新在等待名單上，而且占所有等待患者約15.3%的穩(wěn)定比例，越來(lái)越多的研究也證明再次移植能夠提供更好的生活質(zhì)量和可以接受的長(zhǎng)期結(jié)果[4-6]。但再次移植也面臨著諸多的問(wèn)題，再次移植物的存活率似乎比第一次移植物低10%，也有研究報(bào)道兩者無(wú)顯著性差異[5,7]。本研究顯示再次移植的移植物存活率顯著高于該組患者的首次移植。

排斥反應(yīng)是再次移植失敗的危險(xiǎn)因素，由排斥反應(yīng)引起的移植腎功能延遲恢復(fù)、術(shù)后血液透析時(shí)間延長(zhǎng)也增加的術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[8]。HLA致敏狀態(tài)是術(shù)后排斥反應(yīng)的主要原因，影響再次移植長(zhǎng)期效果的主要原因仍是慢性移植腎腎病，約占22%，主要的死亡原因是感染(57%)[9-10]。再次腎移植的具體時(shí)機(jī)目前是有爭(zhēng)議的，研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)腎移植失敗的患者進(jìn)行評(píng)估后，搶先再次移植可能有助于減少與恢復(fù)透析相關(guān)的疾病發(fā)病率，比接受透析的患者有更高的存活率，因此，再次腎移植可以在患者恢復(fù)透析后進(jìn)行，也可以在晚期移植失敗的情況下不接受任何替代性腎治療時(shí)進(jìn)行[11]。而再次移植前原移植腎是否切除也是有爭(zhēng)議的，既往主張切除失功的移植腎，因?yàn)槭ЧΦ囊浦材I發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)綜合征可能影響再移植，而移植腎切除術(shù)后可能有所改善這種慢性炎癥狀態(tài)，但最近研究發(fā)現(xiàn)移植腎切除可能會(huì)增加PRA水平，導(dǎo)致再次移植后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率更高，但與不切除原移植腎患者之間沒(méi)有顯著差異[8-9]。因此，再次移植前切除原失功的移植腎并非必需的，除非合并有嚴(yán)重的原移植腎相關(guān)疾病，影響再次移植。

約40%以上等待腎移植的患者對(duì)人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)抗體敏感[12]。本研究發(fā)現(xiàn)再次移植患者中有37.8%的患者PRA陽(yáng)性，24.1%為高致敏狀態(tài)，但PRA陽(yáng)性并非腎移植絕對(duì)禁忌癥，應(yīng)進(jìn)一步完善DSA檢查， DSA陽(yáng)性顯著增加排斥反應(yīng)發(fā)生率，降低致敏患者移植腎存活率，直接影響腎移植結(jié)果。脫敏治療是減少再次移植排斥反應(yīng)的主要方法。IVIG在高致敏移植患者中提高移植率和減少移植排斥反應(yīng)的有效性和安全性已被證實(shí)，而且目前仍然是脫敏治療的關(guān)鍵[13-14]。IVIG聯(lián)合利妥昔單抗的誘導(dǎo)免疫抑制治療也是目前有效的方案之一[15]。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)使用血漿置換、低劑量IVIG和利妥昔單抗聯(lián)合治療的脫敏策略能夠取得滿(mǎn)意的臨床結(jié)果，但仍需要長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)減敏方案的有效性和安全性[16-17]。也有報(bào)道應(yīng)用硼替佐米抗?jié){細(xì)胞治療和厄庫(kù)珠單抗作為補(bǔ)體抑制劑用于脫敏治療，但目前經(jīng)驗(yàn)有限[18-19]。脫敏是一種長(zhǎng)期的治療方案，目前的治療方案完全清除抗體是不可能的，因此脫敏的目的是將抗體降至最低水平，以確保移植安全[20]。我中心率先在國(guó)內(nèi)開(kāi)展腎移植聯(lián)合脾窩異位輔助性肝移植治療高致敏尿毒癥患者，取得一定的臨床效果，脾窩異位輔助性肝移植可減少手術(shù)操作難度，在腎移植前輔助性肝移植可以預(yù)防術(shù)后超急性高敏感受體排斥反應(yīng)，提高移植腎長(zhǎng)期存活率，但具體的保護(hù)性機(jī)制需要進(jìn)一步的進(jìn)一步的理論研究[21]。最新的研究發(fā)現(xiàn)釀膿鏈球菌來(lái)源的免疫球蛋白G降解酶(immunoglubulin G-degrading enzyme of Streptococcus pyogenes,IdeS)能夠減少或消除供者特異性抗體，并允許HLA不相容的移植，將來(lái)可能是一種更佳的脫敏治療方案[22]。

急性排斥反應(yīng)和HLA錯(cuò)配是移植失敗后致敏增加的主要預(yù)測(cè)因素，隨著免疫抑制治療的進(jìn)展，急性排斥反應(yīng)的發(fā)生逐漸減少，但是初次腎移植時(shí)HLA錯(cuò)配仍然是再移植患者致敏作用增加的重要因素，因此，在目前的分配政策中，HLA匹配仍應(yīng)該足夠重視，特別是在可能需要再次移植的年輕患者中[23]。與初次腎移植相比，再次腎移植患者使用擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的供體(expanded criteria donor,ECD)的移植效果較差，僅推薦高選擇性患者使用ECD，而在第三次和隨后的再次移植患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用ECD[24]。

總之，再次腎移植是目前腎移植失敗后有效的治療方案，臨床上已取得良好的治療效果，但仍然存在排斥反應(yīng)和移植腎功能延遲恢復(fù)相對(duì)增加的風(fēng)險(xiǎn)，而實(shí)施更好的減少排斥反應(yīng)和移植腎功能延遲恢復(fù)的治療方案，則需要更大樣本量的臨床研究和更進(jìn)一步的試驗(yàn)研究。