免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗對重癥肌無力危象患者免疫功能的影響

肖元媛

（中鐵十九局集團有限公司職工中心醫(yī)院，遼寧 遼陽 111000）

重癥肌無力是一種神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病，由于患者自身抗體結(jié)合神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿受體（AchR），可導(dǎo)致神經(jīng)沖動無法傳導(dǎo)至肌肉而導(dǎo)致體軟弱無力，出現(xiàn)眼皮下垂、斜視、視力模糊、復(fù)視、苦笑容等臨床癥狀，不僅影響運動系統(tǒng)，還可累及患者心臟功能[1]。重癥肌無力危象是指重癥肌無力患者在病程中由于某種原因突發(fā)病情急劇惡化，出現(xiàn)呼吸困難，危及生命的危重現(xiàn)象[2]?；诖?，本研究旨在探討免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗對重癥肌無力危象患者免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年1月至2019年2月本院收治的47 例重癥肌無力危象患者的臨床資料，按照治療方法的不同分為對照組（n=23，免疫球蛋白聯(lián)合潑尼松治療）和觀察組（n=24，免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗治療）。對照組中男9 例，女14 例；年齡35～59 歲，平均年齡（48.14±4.45）歲；病程1～12 個月，平均病程（7.16±1.13）個月。觀察組中男10 例，女14 例；年齡37～60 歲，平均年齡（48.67±4.61）歲；病程1～12個月，平均病程（7.09±1.21）個月。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①所有入選者均符合《中國重癥肌無力診斷和治療指南2015》[3]中相關(guān)診斷標準；②臨床資料均完整者；③年齡≤60歲者。排除標準：①凝血功能障礙者；②存在藥物過敏史者；③嚴重肝、腎等重要器官功能衰竭者。

1.3 方法 對照組患者給予免疫球蛋白（博雅生物制藥集團股份有限公司，國藥準字S19993013，規(guī)格：5%，1 g/瓶）聯(lián)合潑尼松（ 河南天方藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H41020283，規(guī)格：5 mg/片）治療，免疫球蛋白以靜脈滴注方式給藥，采用5% 葡萄糖溶液將其稀釋至1.5 倍，開始以1.0 mL/min的速度滴注，15 min后無不良反應(yīng)可逐漸加快速度，但不得超過3.0 mL/min，連續(xù)治療5 d，以后按400 mg/kg劑量治療，每周1 次。潑尼松口服，每次20 mg，每天2 次，病情穩(wěn)定后可逐漸減少藥量，連續(xù)服用4周。觀察組給予靜脈滴注免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗（上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司，國藥準字S20190021，規(guī)格：100 mg/10 mL）治療，免疫球蛋白用法用量同對照組，利妥昔單抗以375 mg/m2劑量在無菌條件下抽取所需劑量的利妥昔單抗，采用5% 葡萄糖溶液將其濃度稀釋至1 mg/mL，每周1次，連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標 分別于治療前、治療6 個月后記錄并比較兩組患者以下指標：①血清免疫球蛋白水平：取患者外周靜脈血5 mL，離心后留取血清，以單向瓊脂免疫擴散法檢測患者免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白E（IgE）、免疫球蛋白G（IgG）以及免疫球蛋白M（IgM）水平。②血清抗體水平：采用上海恒遠ELISA 試劑盒，以雙抗原夾心酶聯(lián)免疫法檢測乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab）以及人抗連接素抗體（Titin-Ab）水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以“±s”表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)用配對樣本t檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組免疫球蛋白水平比較 治療前，兩組IgA、IgE、IgG和IgM水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療6個月后，兩組患者IgA、IgE、IgG 和IgM 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組血清抗體水平比較 治療前，兩組AchR-Ab和Titin-Ab 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療6 個月后，兩組患者AchR-Ab和Titin-Ab水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者治療前后免疫球蛋白水平比較（±s，g/L）

表1 兩組患者治療前后免疫球蛋白水平比較（±s，g/L）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

時間治療前治療后組別對照組（n=23）觀察組（n=24）t值P值對照組（n=23）觀察組（n=24）t值P值IgA 3.44±1.53 3.42±1.50 0.045 0.964 2.76±1.04a 2.20±0.82a 2.055 0.046 IgE 175.12±15.24 174.86±15.17 0.059 0.954 93.57±8.68a 41.86±4.74a 25.494 0.000 IgG 16.13±4.26 16.19±4.25 0.048 0.962 13.72±3.31a 9.79±2.11a 4.875 0.000 IgM 1.70±0.56 1.67±0.55 0.185 0.854 1.21±0.39a 0.88±0.32a 3.177 0.003

表2 兩組患者治療前后血清抗體水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清抗體水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

時間治療前治療后組別對照組（n=23）觀察組（n=24）t值P值對照組（n=23）觀察組（n=24）t值P值A(chǔ)chR-Ab 0.46±0.17 0.45±0.19 0.280 0.781 0.30±0.13a 0.19±0.04a 3.956 0.000 Titin-Ab 0.55±0.22 0.56±0.23 0.152 0.880 0.35±0.21a 0.16±0.05a 4.309 0.000

3 討論

重癥肌無力發(fā)病原因分為先天遺傳性疾病和自身免疫性疾病兩大類，其中以后者最為常見。重癥肌無力患者發(fā)病初期，通常感到肢體或眼部酸脹不適，容易疲勞。隨著病情進一步發(fā)展，患者全身骨骼肌均可受累，明顯感到疲乏無力，通常在下午或傍晚活動后癥狀加重，休息后或晨起癥狀會得到緩解。重癥肌無力危象多發(fā)于中青年女性，病程及治療周期均相對較長，主要指病變累及呼吸肌，患者主要表現(xiàn)為呼吸困難，常伴有大汗淋漓、煩躁不安等癥狀，呼吸困難是重癥肌無力危象致死主要原因[4]。重癥肌無力主要累及神經(jīng)-肌肉接頭處突觸后膜上的AchR，使患者體內(nèi)相應(yīng)受體明顯減少，導(dǎo)致骨骼肌病態(tài)疲勞，從而出現(xiàn)四肢無力、吞咽困難等臨床癥狀[5]。

靜脈注射免疫球蛋白是目前臨床治療重癥肌無力危象的常用方案，其效果與血漿置換相當(dāng)。通過向患者體內(nèi)直接注射外源性免疫球蛋白，可干擾AChR抗體的結(jié)合功能，進而影響免疫反應(yīng)，數(shù)天內(nèi)便可改善急性期重癥肌無力危象患者肌無力及呼吸困難等癥狀，具有較好治療效果，又無明顯不良反應(yīng)，故免疫球蛋白目前廣泛應(yīng)用于本病的治療。臨床研究表明，靜脈注射免疫球蛋白起效快，但作用時間較短，對于重癥肌無力危象患者遠期治療效果欠佳[6]。利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，以往多用于治療復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤，但隨著學(xué)者對利妥昔單抗作用機制及重癥肌無力致病機制的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗對人體免疫功能的調(diào)節(jié)具有良好作用[7]。利妥昔單抗與免疫球蛋白聯(lián)合治療重癥肌無力危象患者，可明顯減少患者體內(nèi)B 細胞數(shù)量和AchR 抗體滴度，減輕AchR 異常引起的肌肉損傷，達到治療重癥肌無力的目的[8]。本研究結(jié)果顯示，治療6個月后，兩組患者IgA、IgE、IgG、IgM、AchR-Ab和Titin-Ab水平較治療前均有降低，且觀察組低于對照組，表明免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗治療重癥肌無力危象患者，可有效降低患者血清免疫球蛋白水平和血清抗體水平，促使患者疾病轉(zhuǎn)歸，具有一定臨床應(yīng)用以及推廣價值。

綜上所述，免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗在重癥肌無力危象患者的治療中，可有效增強患者免疫功能，調(diào)節(jié)血清抗體水平，臨床應(yīng)用效果較好。