基于生物鐘節(jié)律探討前列腺癌的發(fā)病機理及擇時治療策略＊

吳泳蓉，高瑞松，周興，游旭軍，龍衍，田雪飛＊＊，周青＊＊

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院長沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院長沙410007）

在現(xiàn)代社會不斷進步與發(fā)展的時代背景下，前列腺癌發(fā)病率及死亡率逐年上升[1,2]。據(jù)權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志報道，前列腺癌的發(fā)病位居男性惡性腫瘤首位，死亡率在男性惡性腫瘤中僅次于肺癌，位居第2[3]。針對上述前列腺癌逐步攀升的發(fā)病率及死亡率，尋求積極有效的前列腺癌防治策略亟待需要。生物鐘節(jié)律紊亂貫穿前列腺癌發(fā)生發(fā)展及治療的全程[4,5]。在前列腺癌發(fā)生的潛在階段，由于晝夜輪班工作、高脂肪高熱量飲食等使人體生物鐘節(jié)律紊亂的因素增多，前列腺癌的發(fā)病率隨之增加[6,7]。在前列腺癌的發(fā)展階段，前列腺癌由早期進入晚期高侵襲性特征的去勢抵抗性前列腺癌階段，生物鐘節(jié)律基因與致癌基因及信號通路之間相互作用及影響，促進前列腺癌的進展[8,9]。

人體陰陽氣血的變化隨四時氣候及晝夜節(jié)律變化而變化[10]，與之相似，前列腺癌細胞的生長分化同樣隨晝夜變化而呈規(guī)律性演變[11]。在上述人體陰陽氣血及癌細胞周期性生長的背景下，擇時治療是一種利用人體生理、病理變化規(guī)律選擇不同藥物的服藥時間以達到最佳的治療效果的一種治療手段[12]。擇時治療在腫瘤治療之中運用廣泛，常用于擇時放化療及中醫(yī)治療具有改善腫瘤患者臨床癥狀、減毒增效、降低臨床上常見風(fēng)險的發(fā)生及調(diào)整病理性節(jié)律時相等綜合作用[13,14]。隨著老齡化社會的到來，前列腺癌的發(fā)病率及死亡率逐年增加，去勢抵抗性前列腺癌是其治療的重點及難點，而生物鐘節(jié)律紊亂與前列腺癌發(fā)病密切相關(guān)，目前尚無前列腺癌擇時治療運用的相關(guān)報道。因此，本文以生物鐘節(jié)律為著眼點，從不同生物鐘節(jié)律紊亂相關(guān)的現(xiàn)代發(fā)病機理探討不同類型生物鐘節(jié)律紊亂導(dǎo)致不同的前列腺癌中醫(yī)主證并將擇時治療策略運用于前列腺癌的治療中，將對預(yù)防前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，提高前列腺癌的療效產(chǎn)生重要的影響。

1 生物鐘節(jié)律正常則陰陽和，苛疾不起

生物鐘節(jié)律系統(tǒng)的正常運行對機體的健康，人體的陰陽平和至關(guān)重要。生物鐘節(jié)律系統(tǒng)普遍存在于地球上所有的生物體內(nèi)，表現(xiàn)出由分子至機體各層面的規(guī)律性、周期變化節(jié)律，以使機體更好地與外界環(huán)境相適應(yīng)[15]。生物鐘節(jié)律系統(tǒng)由中樞生物鐘及外周生物鐘系統(tǒng)組成，外周生物系統(tǒng)主要受中樞生物鐘系統(tǒng)控制但又相對獨立[16]。中樞生物鐘系統(tǒng)的控制中樞位于大腦的下丘腦“視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）”，中樞生物鐘核心環(huán)路通過神經(jīng)及體液等途徑對下游鐘控基因表達進行調(diào)控，控制著機體的睡眠覺醒系統(tǒng)、體溫、代謝和組織器官功能等。外周生物鐘為中樞生物鐘的“從屬生物鐘”，廣泛分布于外周所有的組織器官與細胞中，與中樞生物鐘的生物振蕩節(jié)律及基因相一致，具有調(diào)控效應(yīng)器節(jié)律的功效[17]。在正常作息及規(guī)律飲食等生活方式的影響下，中樞生物鐘及外周生物鐘的功能各司其職，共同維護著人體生理功能的穩(wěn)態(tài)，故機體康健。

生物鐘節(jié)律系統(tǒng)的規(guī)律對人體的重要性，在古籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》中早有記載與論述。生物鐘節(jié)律觀與《黃帝內(nèi)經(jīng)》“天人一體”、“陰平陽秘，精神乃治”的理論體系相契合[18]。正如《靈樞·歲露論》所云：“人與天地相參也，與日夜相應(yīng)也”?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗酚涊d：“平旦人氣生，日中陽氣隆，日西陽氣已虛，氣門乃閉。是故暮而收拒，無擾筋骨，無見霧露，反此三時，形乃困薄”。上述說明人體的陰陽氣血隨四時氣候及日夜的輪替而發(fā)生節(jié)律性變化，若人們起居生活規(guī)律，順應(yīng)自然，則人體陰陽和，形神俱。正如《素問·上古天真論》所說：“法于陰陽，和于術(shù)數(shù)，食飲有節(jié)，起居有常，不妄作勞，故能形與神俱”。若逆反自然，外界邪氣趁虛而入，引起機體陰陽氣血失衡從而導(dǎo)致疾病發(fā)生。又如《素問·四氣調(diào)神大論》所言：“夫四時陰陽者，萬物之根本也。……逆之則災(zāi)害生，從之則苛疾不起”。由此可見，保持規(guī)律作息與飲食是維持人體陰陽氣血平衡，形神俱存的必要條件。若人體違反上述規(guī)律，打破正常的生物節(jié)律，則易受虛邪賊風(fēng)的入侵，百疾叢生。

2 中樞生物鐘節(jié)律紊亂促腎虛形成是前列腺癌發(fā)生的始動因素

中樞生物鐘位于下丘腦SCN，為生物鐘系統(tǒng)的主起搏點，接受視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的投射，對外界的明暗變化作出反應(yīng)，維持和主導(dǎo)著晝夜節(jié)律水平的變化[19-20]。視網(wǎng)膜光受體的存在，是導(dǎo)致中樞生物鐘受光照的主要因素，中樞生物鐘通過視網(wǎng)膜光信號與環(huán)境同步,經(jīng)神經(jīng)、體液信號整合所有的外周生物鐘,并通過定期重置來保證生物體與環(huán)境之間、不同器官外周生物鐘之間的同步性，調(diào)控垂體激素、褪黑素的分泌，進而影響下游的激素分泌[21]。中樞生物鐘接受光信號后將信息進行整合并傳遞給下丘腦室旁核，從而調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal，HPA）的活動以維持糖皮質(zhì)激素分泌節(jié)律的發(fā)生，這種分泌的晝夜節(jié)律性由生物鐘母鐘直接調(diào)控[22,23]。因此，光信號系統(tǒng)可以直接改變中樞生物鐘的一些特性，而SCN又通過神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)向外傳遞信號，整合外周器官的生物鐘系統(tǒng)，以期實現(xiàn)全身生理活動的統(tǒng)一。由此可見，規(guī)律的生活起居對于防止光信號系統(tǒng)紊亂影響中樞生物鐘，進而引起HPA軸的穩(wěn)態(tài)失衡至關(guān)重要。多項研究表明，HPA軸的紊亂是導(dǎo)致衰老的一個重要因素[24-25]。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·上古天真論》中記載：“起居有?！M終其天年”；“起居無常，故半百而衰也”。

早衰與前列腺癌的發(fā)病關(guān)系密切，早衰的重要病機是腎精虧虛[26]，而腎虛是前列腺癌發(fā)病的因素在《黃帝內(nèi)經(jīng)》及現(xiàn)代的研究中均已得到證實。正如《素問》中記載：“男子八八天癸竭，精少腎臟衰，形體皆極”?，F(xiàn)代大樣本流行病學(xué)數(shù)據(jù)研究表明，65歲以上的男性患者的前列腺癌發(fā)病率明顯增加[27,28]。上述前列腺癌的好發(fā)年齡正與《黃帝內(nèi)經(jīng)》中所記載的“天癸竭”年齡不謀而合。由此可見，腎精虧虛在前列腺癌的發(fā)病中扮演重要的角色。此觀點與譚新華教授理解的前列腺癌的本質(zhì)不謀而合[29]。生物鐘節(jié)律的失調(diào)乃至于單個生物鐘基因的缺失或突變，均可對人體的生殖機能產(chǎn)生影響[30,31]。腎虛產(chǎn)生的現(xiàn)代物質(zhì)基礎(chǔ)是生殖激素水平的變化，血清生殖激素含量的水平在一定程度上反映腎虛證的程度，并可作為“腎虛”證的現(xiàn)代科學(xué)指標[32]。前列腺癌是雄激素相關(guān)惡性腫瘤，因生物節(jié)律紊亂而增多的雄激素通過與雄激素受體結(jié)合，激活下游相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)，進而促進前列腺癌的發(fā)生發(fā)展。研究表明，中樞生物鐘對光-暗周期變化非常敏感，主要對其作用的授時因子為夜間光。已有證據(jù)表明，頻繁倒夜班者前列腺癌發(fā)生的風(fēng)險是正常人的1.76倍[33]。由此可見，在晝夜節(jié)律紊亂的影響的前提下，中樞生物鐘節(jié)律紊亂導(dǎo)致下丘腦-腦垂體-腎上腺軸紊亂相關(guān)腎虛是前列腺癌發(fā)生發(fā)展的重要影響因素。

3 外周生物鐘節(jié)律紊亂助血瘀產(chǎn)生是前列腺癌發(fā)展的關(guān)鍵因素

外周生物鐘系統(tǒng)的正常對于外周各系統(tǒng)、器官功能的正常運行至關(guān)重要。外周生物鐘幾乎分布于所有組織和器官中，如心、肝、腎等都分布有感知環(huán)境信號和生物節(jié)律的感受器[34]。外周生物鐘雖受中樞生物鐘調(diào)控，但受飲食因素的影響，又獨立于中樞生物鐘。研究表明，食物是外周時鐘系統(tǒng)的同步因素，飲食因素是改變外周生物鐘的主導(dǎo)因素[35-36]。在外界信號的干擾下，外周生物鐘可不受激素的周期性分泌的調(diào)控而與中樞生物鐘可發(fā)生解偶聯(lián)效應(yīng)并發(fā)生時相重置[37-38]。生物鐘基因可通過調(diào)控脂類吸收、合成與分解代謝過程中關(guān)鍵酶的表達而參與血脂代謝[39]。研究表明，夜間進食等外周生物鐘的改變可引起生物節(jié)律的紊亂進而導(dǎo)致水液代謝紊亂及促癌代謝產(chǎn)物的增加等后果[40]。因此，分布廣泛的外周生物鐘的正常運行是保證各器官正常代謝的運行及減少促癌代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的重要條件。

外周生物鐘節(jié)律紊亂助血瘀產(chǎn)生是前列腺癌發(fā)展的關(guān)鍵因素。大量證據(jù)表明，高脂飲食是前列腺癌發(fā)病及進展的危險因素[41-42]。研究顯示，去勢抵抗性前列腺癌的進展及轉(zhuǎn)移與高膽固醇血癥相關(guān)[43]。高脂飲食通過調(diào)控外周生物鐘系統(tǒng)促瘀血形成是前列腺癌進展的重要因素。受高脂飲食的影響，外周生物鐘相關(guān)基因受到調(diào)節(jié)，進而對下游的低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF)及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號通路產(chǎn)生影響，最終產(chǎn)生瘀血等病理產(chǎn)物[44-45]。瘀血等病理產(chǎn)物易于聚集下焦，容易產(chǎn)生積聚等病理改變[46]。前列腺位于人體下焦，下焦為決瀆之官，津液代謝產(chǎn)物的排泄之道。正如《難經(jīng)·三十一難》所言：“下焦……主分別清濁，主出而不內(nèi)，以傳道也?！币馑际钦f下焦的主要生理功能為傳導(dǎo)糟粕，排泄二便。嗜食肥甘厚味及煙酒等辛辣之品，濕熱之邪內(nèi)蘊，阻礙氣血，日久蘊成癌毒，結(jié)于下焦，導(dǎo)致前列腺癌發(fā)生發(fā)展[47]。因此，外周生物鐘節(jié)律紊亂助血瘀產(chǎn)生是前列腺癌發(fā)展的重要關(guān)鍵因素。

4 中樞生物鐘紊亂協(xié)同外周生物鐘紊亂相互促進前列腺癌進展

中樞生物鐘協(xié)同外周生物鐘的正常運行是保證HPA軸功能正常和水液代謝等多種代謝正常的重要條件。中樞生物鐘通過視網(wǎng)膜光信號與環(huán)境同步，經(jīng)神經(jīng)、體液信號整合所有的外周生物鐘，并通過定期重置來保證生物體與環(huán)境之間、不同器官外周生物鐘之間的同步性。中樞生物鐘通過激素、自主神經(jīng)系統(tǒng)等介質(zhì)調(diào)控外周生物鐘，兩者共同維持機體的穩(wěn)態(tài)[48]。中樞生物鐘節(jié)律受光/暗變化的影響，而外周生物鐘節(jié)律除受中樞生物鐘節(jié)律調(diào)控之外，其自身還受飲食、溫度等外界因素的影響，從而達到機體自我保護的穩(wěn)態(tài)平衡[49-50]。HPA軸是中樞生物鐘與外周生物鐘兩者聯(lián)系的重要橋梁之一，任一生物鐘節(jié)律紊亂均可影響HPA軸，進而出現(xiàn)水液、脂質(zhì)代謝的紊亂[51-53]。因此，中樞生物鐘和外周生物鐘的正常運行，保證HPA軸功能及水液等代謝正常，對于維持機體細胞代謝和增殖的晝夜節(jié)律至關(guān)重要。

中樞生物鐘紊亂協(xié)同外周生物鐘紊亂兩者相互促前列腺癌進展。正所謂“虛者，邪必攻之”，人體在八八天癸竭之際，腎精虧虛，而前列腺病位屬于腎，位于人體下部，兩股之間，受生物節(jié)律紊亂之頻繁倒夜班、膏粱厚味等方式的影響，在天癸竭、命門火衰的前提下，容易導(dǎo)致生殖機能減退及水液代謝障礙，進而出現(xiàn)氣血津液代謝產(chǎn)物的堆積，終致氣滯、血瘀、痰凝、毒聚等實邪蘊積，郁積日久而成“積聚”等惡性腫瘤病變[54]?！罢摗迸c“邪實”之間具有相互作用，互為促進的特點，對疾病的進展具有促進作用[55]。在腎精、腎陽不足的基礎(chǔ)上導(dǎo)致的氣滯、血瘀、痰凝、毒聚的留滯是促使前列腺癌發(fā)展的重要原因[56]。主生物紊亂所致“腎虛”與外周生物節(jié)律紊亂所致“血瘀”之間相互作用，互為促進，呈惡性循壞發(fā)展，進而促進前列腺癌的發(fā)展，最終導(dǎo)致去勢抵抗性前列腺癌發(fā)生甚至進入疾病的終末階段[57]。在前列腺癌的進程中，“腎虛”展現(xiàn)出不同的證候狀態(tài)。前列腺癌早期腎氣不足，出現(xiàn)氣機郁滯，水液代謝失常；前列腺癌晚期腎陽衰憊，生成瘀血、痰濁毒結(jié)，出現(xiàn)異常血管新生、腫瘤微環(huán)境的紊亂等[58]。因此，在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展進程中，受中樞生物鐘及外周生物鐘節(jié)律紊亂的相互影響，“腎虛”與“血瘀”之間相互作用，是導(dǎo)致前列腺癌進展、去勢抵抗性前列腺癌發(fā)生的重要因素。

5 擇時療法在前列腺癌中的運用策略

腫瘤患者同樣也有晝夜陰陽節(jié)律變化，且一日之中，不同腫瘤根據(jù)其臟腑、經(jīng)絡(luò)的物質(zhì)和功能不同，具有不同的陰陽最旺和最衰的時刻[59]。在陽氣最旺時，臟腑、經(jīng)絡(luò)氣血充盈、功能旺盛；而在陰氣最旺時，則臟腑、經(jīng)絡(luò)氣血相對不足、功能下降。擇時療法是一種根據(jù)人體生理、病理變化規(guī)律選擇不同藥物的服藥時間以達到最佳的治療效果的方法[60]。不同腫瘤患者治療時應(yīng)根據(jù)不同臟腑陰陽盛衰時辰不同，分別給予擇時用藥，則更符合“人與天地相應(yīng)”的治療理論[61,62]。

5.1 前列腺癌中醫(yī)藥擇時治療策略

鑒于上述中樞生物鐘與外周生物節(jié)律紊亂造成前列腺癌腎虛血瘀的主要中醫(yī)證型特點。據(jù)此，補腎活血解毒是前列腺癌的基本策略。關(guān)于補腎陽藥物的擇時服用方法古籍早已有記載。如《奇效良方·諸虛門》中記載要求平旦空腹服用補腎陽方藥就占60余首中的50余首之多。葉天士在《臨證醫(yī)案指南》中多次主張晨服腎氣丸，如“早服腎氣丸攝納下焦散失之陽”、“早服加減八味丸”等。正所謂，平旦陽氣升，借助平旦陰氣散盡，陽氣生發(fā)之時，使用補腎陽藥，使藥效達到最佳水平，利用時辰療法將生物節(jié)律紊亂導(dǎo)致的腎陽虛的損害降到最低是補腎陽藥物使用的理想策略。血瘀是導(dǎo)致前列腺癌進展之標，因此，運用活血化瘀法治療前列腺癌至關(guān)重要[63]。根據(jù)子午流注理論，午時氣血旺于心經(jīng)，一日之中陽氣最盛，氣血運行推動之力最旺，助活血解毒之力達最大之功，因此選擇午時給予活血給藥效果最佳?？傊?，利用不同時間擇時使用補腎活血藥物將有助于前列腺癌療效的提升，改善患者的預(yù)后。

5.2 前列腺癌擇時針灸治療策略

根據(jù)子午流注理論，納支法中氣血流經(jīng)每一條經(jīng)脈對應(yīng)一個時辰，午時氣血旺于心經(jīng)，一日之中陽氣最盛，氣血運行推動之力最旺，該時辰即是該條經(jīng)脈及其所屬臟腑功能活動最旺時，反之，當(dāng)經(jīng)脈氣血流注衰減時，臟腑功能活動亦相應(yīng)衰減。根據(jù)納支法理論，酉時腎經(jīng)氣血最旺，濕熱多于午后加重，時辰治療與疾病的臟腑辨證分型息息相關(guān)，故在特定的時間對經(jīng)穴進行針灸干預(yù)，即是對相應(yīng)經(jīng)脈所屬的臟腑功能進行調(diào)整。因此，子午流注納支法可運用于前列腺癌的針灸治療之中，如可在酉時選穴治療腎虛不固型前列腺癌患者，而對于濕熱蘊結(jié)型前列腺癌患者可在午后選穴治療。

5.3 前列腺癌中藥輔助化療的擇時治療策略

化療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的重要治療手段。雖然化療藥物能有效地殺傷腫瘤細胞，但同時對正常細胞亦存在一定的損害。但化療并不能解決癌癥患者的所有問題。目前，多數(shù)學(xué)者倡導(dǎo)在化療期間采用益氣扶正的中藥緩解患者的不良反應(yīng)，以達到減毒增效的作用[64]。鑒于化療藥可損傷人體正氣，進而導(dǎo)致脾失健運、中焦受邪毒阻滯的特點。因此，化療期間配合以益氣扶正類中藥治療，以顧護脾土，增強機體正氣，以減輕前列腺癌化療的不良反應(yīng)，增加治療效果具有重要的意義。中醫(yī)時間醫(yī)學(xué)子午流注納支法認為某經(jīng)脈處于功能活動的“旺時”，是其驅(qū)除本臟腑外邪最有利及最有效之時，此時服藥最有效。因此，選擇在上午十時脾經(jīng)“旺時”服用益氣扶正中藥，以補其脾胃不足，使脾氣旺盛。對于改善前列腺癌患者臨床證候，減輕化療不良反應(yīng)，擇時用藥聯(lián)合時辰化療具有減毒增效的作用。

5.4 綜合擇時治療策略

鑒于腫瘤是一種復(fù)雜的心身疾病，除了上述擇時中醫(yī)藥給藥、擇時化療及擇時中醫(yī)藥輔助治療策略之外，采用音樂治療等擇時治療策略，改善前列腺癌患者的心理狀態(tài)同樣重要。研究表明，采用子午流注五行音樂療法對于減輕腫瘤癌因性疲乏癥狀的困擾亦能發(fā)揮重要作用。金玲[65]對胃癌患者實施子午流注擇時五行音樂，治療前后采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表和Piper疲乏量表對患者的睡眠質(zhì)量和疲乏程度進行測評，結(jié)果表明子午流注擇時五行音樂療法可減輕胃癌患者的，提高患者的睡眠質(zhì)量。因此，對于伴隨癌因性疲乏的前列腺癌患者，采用子午流注音樂療法等綜合治療手段干預(yù)前列腺癌，對于該疾病的治療及減輕腫瘤副反應(yīng)或腫瘤伴隨癥狀具有重要積極的作用。

6 小結(jié)與展望

生物節(jié)律紊亂是前列腺癌發(fā)生的危險因素，在促腎虛及瘀血形成中扮演重要角色。利用生物節(jié)律在前列腺癌未病及已病的階段對前列腺癌進行防治具有積極的意義。因此，在前列腺癌未病態(tài)時，應(yīng)注意保持規(guī)律的生物節(jié)律，積極預(yù)防前列腺癌；在前列腺癌已病階段，利用疾病的生物節(jié)律，根據(jù)機體陰陽氣血的變化治療前列腺癌，對于前列腺癌的減毒增效及改善疾病預(yù)后具有重要的意義。

綜上所述，中醫(yī)學(xué)有著豐富的擇時治療經(jīng)驗，但仍然有很多問題需進一步研究。通過運用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的多種客觀指標及實驗方法評價擇時治療的科學(xué)內(nèi)涵，更深層次地揭示人體內(nèi)生物鐘規(guī)律，將會對腫瘤的診治及預(yù)后產(chǎn)生更為深遠的影響。生物鐘節(jié)律紊亂可影響人體的生理病理狀態(tài)，前列腺癌的發(fā)病與生物節(jié)律紊亂密切相關(guān)。擇時療法是一種中醫(yī)時間醫(yī)學(xué)的特色治療方法，探討不同生物鐘節(jié)律在前列腺癌發(fā)病中的中醫(yī)病機特點并研究擇時治療策略在治療前列腺癌中的可行性，對中醫(yī)藥干預(yù)前列腺癌作用機制研究的深化和拓展，可為中醫(yī)藥防治腫瘤提供新的思路，促進中醫(yī)藥用于臨床防治癌癥提供生物學(xué)基礎(chǔ)，豐富和發(fā)展中醫(yī)傳統(tǒng)時間醫(yī)學(xué)的科學(xué)內(nèi)涵，對于預(yù)防前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，提高前列腺癌的療效具有積極的意義。