針刺對比卡馬西平治療三叉神經(jīng)痛的系統(tǒng)評價與序貫分析＊

銀子涵，何佳美，王姿雯，趙 凌，梁繁榮

（成都中醫(yī)藥大學 成都610075）

疼痛被稱為人體第5大生命體征，是人類對于潛在或已存在損害的一種重要提示。而三叉神經(jīng)痛為疼痛的主要類型之一，好發(fā)于50-60歲，女性發(fā)病率高于男性[1,2]。據(jù)有關(guān)調(diào)查，每10萬人中有27人患有三叉神經(jīng)痛[3]，年發(fā)病率約為12.6/10萬[4,5]。同時，三叉神經(jīng)疼痛常是難以想象的，嚴重影響患者的生理健康與心理健康，但由于其具體發(fā)病原因尚不清楚[6]，因此這也為治療帶來了不小的挑戰(zhàn)。

現(xiàn)代醫(yī)學常選用卡馬西平作為治療三叉神經(jīng)痛的一線藥物[7]，它可以明顯降低三叉神經(jīng)的疼痛程度，延長發(fā)作的間隔期[8]，但它仍具有較多的副作用，如眩暈、復視、惡心和共濟失調(diào)等[9]，復發(fā)率也較高，且易產(chǎn)生耐藥性。針灸作為祖國醫(yī)學中的瑰寶，具有簡、便、效、廉等優(yōu)點，本團隊已發(fā)表多篇針刺治療疼痛疾患的隨機對照試驗（RCT）研究，初步證實了針刺治療疼痛的有效性與安全性。目前也已有諸多證據(jù)[10-17]表明針灸療法治療三叉神經(jīng)痛具有較好的有效性與安全性，這讓更多的醫(yī)務(wù)工作者也逐漸接受使用針灸療法治療三叉神經(jīng)痛。

然而由于很多系統(tǒng)評價/Meta分析的發(fā)表時間較早，選取指標較為主觀，同時常采用針灸結(jié)合其他療法進行薈萃分析，未對單一針刺療法與服用卡馬西平進行療效比較與安全性分析，且之前研究均未對納入研究進行樣本量估算及序貫分析，這都可能帶來偏倚風險和假陽性結(jié)果的產(chǎn)生。因此，本研究為避免發(fā)表偏倚，已對該研究方案進行注冊；同時，本研究首次采用累積Meta分析對當前研究進行結(jié)果整合，以及序貫分析對其所需樣本量進行估算，并且引入GRADE工具對當前證據(jù)質(zhì)量進行評估，以期為臨床應(yīng)用提供證據(jù)并對將來的臨床研究提供參考。

1 資料與方法

本項系統(tǒng)評價/Meta分析已在Open Science Framework上進行注冊，并嚴格遵循PRISMA報告清單進行寫作。

1.1 納入標準

1.1.1 研究設(shè)計

針刺治療三叉神經(jīng)痛的RCT，發(fā)表語言僅限制為中、英文。

1.1.2 研究對象

具有明確診斷為三叉神經(jīng)痛的患者，具體診斷標準、性別、年齡等不限。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗組為單純針刺療法；對照組：常規(guī)西藥（卡馬西平）治療。

1.1.4 結(jié)局指標

主要結(jié)局指標：疼痛強度的變化程度（使用VAS作為測量指標）

次要結(jié)局指標：不良事件的發(fā)生情況。

1.2 文獻檢索方法

中文檢索詞設(shè)定為針灸、針刺、溫針、電針、頭皮針、耳針、火針、腹針、浮針、經(jīng)皮電刺激、腕踝針、灸、隨機、對照、三叉神經(jīng)痛等。英文檢索詞為acupuncture、acupuncture-moxibustion、meridian、electroacupuncture、acupuncture points、warm needling、moxa needle、acupuncture plus moxibustion、moxibustion with warming needle、auricular acupuncture、auricular needle、ear acupuncture、moxibustion、abdom acupuncture、trigeminal neuralgia、random controlled trials。主 要檢 索 數(shù) 據(jù) 庫 為CBM、CNKI、WF、VIP、Cochrane library、Embase、PubMed、Web of Science（WOS），同時檢索了相關(guān)臨床試驗注冊平臺（WHO ICTRP、ChiCTR、Clinical Trials），以及手工檢索發(fā)表的主要針灸期刊以及會議論文。檢索日期為建庫日期至2020-04-01。雖然具體檢索策略略有差異，但主要包含3個方面：①疾病類型：三叉神經(jīng)痛；②治療方法：針刺、針灸、電針、溫針、頭皮針、耳針、火針等；③試驗類型：隨機對照試驗。以CNKI，PubMed檢索為例:

CNKI：

SU=(‘針刺’+‘針灸’+‘電針’+‘溫針’+‘耳針’+‘火針’+‘腹針’+‘經(jīng)皮穴位電刺激’+‘腕踝針’+‘灸’)AND AB=(‘隨機’+‘對照’)AND SU=(‘三叉神經(jīng)痛’)

1.3 排除標準

重復的RCT研究；非RCT研究；未找到的文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取

文獻檢索、篩選以及資料提取均由2名人員獨立進行。首先使用NoteExpress排除重復的文獻。然后進行初篩，2名研究員獨立通過閱讀文獻的題目、關(guān)鍵詞、摘要，排除明顯不符合納入標準的試驗。最后，將可能符合納入標準的文獻進行下載并閱讀全文，以確定最終完全符合納入標準的文獻。如遇分歧，則咨詢仲裁者進行協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。本研究采用Excel 2016進行資料收集，主要內(nèi)容包括研究的基本信息、研究特征、干預(yù)措施、研究方法、偏倚風險以及結(jié)局指標等。

1.5 風險偏倚評估

采用Cochrane手冊中的偏倚風險評估工具[18]對納入文獻的方法學進行評價，其中評價主要分為7個條目（隨機方案的是否正確、分配方案是否進行隱藏、參與者是否設(shè)盲、評估者是否設(shè)盲、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否有選擇性報告以及是否存在其他偏倚）。每一個條目分為低風險、高風險以及不確定這3個等級。偏倚風險圖由軟件RevMan 5.3進行繪制。

1.6 統(tǒng)計分析

傳統(tǒng)Meta分析與累積Meta均采用STATA軟件進行。若為二分類變量，則選擇相對危險度（RR）作為效應(yīng)尺度，采95%的置信區(qū)間（CI）來表示；若為連續(xù)性變量，則采用標準化均數(shù)差（SMD）及95%CI來進行衡量。

若P>0.05，I2<50%，提示研究間異質(zhì)性較低，即采用固定效應(yīng)模型進行分析；若研究P<0.05，I2≥50%，則提示異質(zhì)性較高，故采用隨機效應(yīng)模型；若研究間異質(zhì)性過大，則進行描述性分析。

1.7 發(fā)表偏倚

對潛在的發(fā)表偏倚使用Egger檢驗進行分析。當P>0.05時，則表明發(fā)表偏倚風險較小，若異質(zhì)性較大則用敏感性分析來進行分析。

1.8 試驗序貫分析

傳統(tǒng)Meta分析及累積Meta分析均缺少對樣本量的估計。試驗序貫分析（TSA）應(yīng)用組序貫的設(shè)計原理，可以對Meta分析起到調(diào)整隨機誤差的作用，并可以估算出Meta分析所需的樣本量，以減少重復進行統(tǒng)計學檢驗導致增高I類錯誤的風險。本研究使用哥本哈根臨床試驗中心的TSA 0.9.5.10 Beta軟件對疼痛降低程度進行試驗序貫分析。

1.9 GRADE證據(jù)評級系統(tǒng)

應(yīng)用GRADE評價工具對上述所得結(jié)局指標從研究的局限性、不一致性、間接性、不精確性以及發(fā)表偏倚五個方面進行證據(jù)質(zhì)量評級，并將證據(jù)質(zhì)量分為高級、中級、低級及極低級。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選結(jié)果

初檢所得文獻忠，中文為999篇、英文為221篇，通過排除重復文獻后，剩余文獻為394篇。初篩后，排除了干預(yù)措施非針灸文獻147篇，非三叉神經(jīng)痛文獻50篇，非RCT文獻92篇，余下106篇文獻。最終通過全文篩查后，排除了非RCT15篇，治療組為非針灸文獻28篇，對照組為非卡馬西平25篇，結(jié)局指標不符合納入文獻標準22篇。最后納入16篇[19-34]針刺治療三叉神經(jīng)痛的RCT。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結(jié)果

2.2 納入研究的一般情況

所納入的16篇[19-34]文獻中，無英文文獻，均為中文文獻，且均在中國進行實驗。發(fā)表時間為2010年至2019年。其中僅4篇[28,29,31,34]文獻提及明確的診斷標準。治療組干預(yù)措施為單純針刺或電針療法，對照組為卡馬西平治療。其中納入治療組人數(shù)為616人，對照組為615人，總共1231人。納入文獻研究對象的基線可比性較好，結(jié)局指標主要選用VAS以及不良事件發(fā)生情況，且主要結(jié)論中大部分文獻得出針刺與卡馬西平在鎮(zhèn)痛方面有統(tǒng)計學差異，但僅1篇[33]早期文獻表示卡馬西平與針刺在鎮(zhèn)痛方面無差異。

2.3 納入研究的針刺基本特征

如表2所示，納入的文獻中，針刺的基本特征均有所不同，但針刺深度主要在0.3-3寸的范圍內(nèi)，僅一篇文獻未提及得氣情況，刺激頻率普遍在每10-15 min刺激1次，留針時間主要在30 min左右，療程均大于或等于4周，穴位選取也主要集中在面部區(qū)域。

表2 納入文獻針刺基本特征

2.4 文獻質(zhì)量評價

16項研究均為RCT，其中7個RCT[19,21,22,28,29,32,34]使用對于隨機序列進行了詳細描述，1篇文獻[23]按就診順序進行隨機分配，余下文獻皆未表述詳細的隨機序列產(chǎn)生過程；分配隱藏方法僅2篇文獻[22,34]涉及，盲法的使用也僅1篇[34]文獻提及對評價者設(shè)盲，所有文獻的整體數(shù)據(jù)完整性較好，選擇性結(jié)果報告未發(fā)現(xiàn)異常，僅2篇文獻[20,29]的其他偏倚風險較低?？傮w來講，所納入的文獻的方法學質(zhì)量呈現(xiàn)為中等質(zhì)量，具體詳見圖2-3。

圖2 整體偏倚風險圖

2.5 針刺對比卡馬西平治療三叉神經(jīng)痛的疼痛降低程度的Meta分析

2.5.1 傳統(tǒng)Meta分析

通過傳統(tǒng)配對Meta分析進行對結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗（X2=208.84，P=0.0001，I2=92.8%>50%），提示異質(zhì)性較大，故采用隨機效應(yīng)模型（圖4）。并且得到疼痛降低程度的檢驗值Z=5.99，P<0.05，提示針刺在鎮(zhèn)痛方面優(yōu)于卡馬西平，兩者具有統(tǒng)計學差異[SMD=1.47；95%CI(0.99;1.95)]。

2.5.2 發(fā)表偏倚分析

運用Egger test進行發(fā)表偏倚分析，P=0.001<0.05，提示可能存在發(fā)表偏倚（圖5）。

2.5.3 敏感性分析

通過敏感性分析，我們發(fā)現(xiàn)雖然1篇文獻[34]與其余文獻差異較大，但將其進行排除后，整體仍存在著顯著的異質(zhì)性。因此，我們分析可能異質(zhì)性來源于研究設(shè)計，而非單一試驗所致。

2.5.4 按發(fā)表年份進行累積Meta分析

按照發(fā)表年限進行累積Meta分析可見針刺對比卡馬西平治療三叉神經(jīng)痛初次被證明有統(tǒng)計學差異是在2014年[SMD=1.84；95%CI(0.22;3.47)]，同時通過縱向比對，我們發(fā)現(xiàn)2014年后SMD值逐漸趨于穩(wěn)定，且95%的可信區(qū)間也逐次變窄，這提示我們其精確性隨著年代發(fā)展逐漸增高。最終SMD值于2019年停留在SMD=1.47；95%CI(0.99;1.95)，這提示針刺組的降低疼痛程度高于卡馬西平組，且在時間變化中，逐漸趨于穩(wěn)定（圖6）。

表1 納入文獻基本特征

2.5.5 TSA試驗序貫分析

使用TSA 0.9.5.10 Beta軟件進行試驗序貫分析結(jié)果。Meta分析所需樣本量期望值（RIS）為314。通過以下統(tǒng)計學指標完成對RIS的估算：選取雙側(cè)檢驗方法，Ⅰ類錯誤發(fā)生概率α設(shè)為0.05，統(tǒng)計檢驗力Power值取為0.8，納入數(shù)據(jù)的軟件計算值。TSA結(jié)果（圖7）顯示：TSA分析結(jié)果顯示：累計Z值（藍色曲線）已穿越傳統(tǒng)的界值，并且跨越了TSA呈現(xiàn)的界值曲線，這說明當前納入研究的樣本信息量已到達并遠超過RIS值。即對于三叉神經(jīng)疼痛的降低程度來講，針刺療法組優(yōu)于卡馬西平組，證據(jù)確切。

2.5.6 GRADE證據(jù)分析

應(yīng)用GRADE評價工具對上述所得結(jié)局指標進行了證據(jù)質(zhì)量評級，我們發(fā)現(xiàn)針刺對比卡馬西平治療三叉神經(jīng)痛的疼痛降低程度的證據(jù)質(zhì)量為極低（表3）。

表3 納入針刺治療三叉神經(jīng)痛的GRADE質(zhì)量分級

2.6 針刺對比卡馬西平治療三叉神經(jīng)痛的安全性分析

共有5項RCT，415名受試者[20,21,27-29]提供了與針刺及卡馬西平相關(guān)的不良事件的信息（表4）。針刺組的不良事件發(fā)生數(shù)遠低于卡馬西平導致的發(fā)生數(shù)，但均未發(fā)生嚴重不良事件。同時，針刺易導致色素沉著、暈針、嗜睡這3種不良反應(yīng)，卡馬西平則易引起頭暈、剝脫性皮炎、消化系統(tǒng)等不良反應(yīng)。

表4 針刺的不良事件發(fā)生報告

3 小結(jié)及討論

所納入的16篇RCT[19-34]中，總共納入1231人，且所有文獻均為中文文獻。治療組為單純的針刺療法，對照組為卡馬西平治療，主要結(jié)局檢測指標為疼痛降低程度。通過Meta分析及TSA分析可以得出主要結(jié)論，即單純針刺療法較西藥（卡馬西平）治療三叉神經(jīng)痛在鎮(zhèn)痛方面有一定療效優(yōu)勢且更安全。通過對納入文獻的方法學質(zhì)量進行評估，我們發(fā)現(xiàn)納入文獻方法學質(zhì)量呈中等，同時采用GRADE評價工具對于證據(jù)質(zhì)量進行評估[35]，顯示為極低質(zhì)量。綜上所示可知，針刺對比卡馬西平對于三叉神經(jīng)痛的具有更好的有效性及安全性，但當前質(zhì)量不高，其呈現(xiàn)的結(jié)果仍具有較強的不確定性。

本研究的局限性：①本項研究僅納入發(fā)表語言為中、英文的文獻，未對其他語言的數(shù)據(jù)庫進行檢索；②雖然治療組選用單純針刺療法，對照組藥物選用卡馬西平，但因針刺的刺激方式、刺激部位、刺激頻率等不同以及藥物的用藥劑量、劑型、服用時間等不同，這都可能會帶來了較大的臨床異質(zhì)性；③納入文獻的樣本量均較小，且證據(jù)質(zhì)量不高，這都使本結(jié)論具有不確定性。

本項研究為針刺對比卡馬西平治療三叉神經(jīng)痛提供了一定的依據(jù)，提示從當前證據(jù)來看，針刺在鎮(zhèn)痛方面優(yōu)于卡馬西平。然而，根據(jù)偏倚風險評估結(jié)果以及證據(jù)評價結(jié)果來講，多數(shù)文獻屬于中等偏倚風險，具有一定的發(fā)表偏倚，且顯示證據(jù)質(zhì)量為極低質(zhì)量，以上結(jié)果表明雖然早于2014年針刺與卡馬西平治療三叉神經(jīng)痛已被證明具有明顯差異，且穩(wěn)定性較好，但此結(jié)論極易被改變，這亟需通過更多的多中心、大樣本的高質(zhì)量RCT進行進一步驗證。

因此，本研究對未來相關(guān)研究有著如下建議：①雖然有16篇RCT研究證明針刺與卡馬西平在治療三叉神經(jīng)痛方面有明顯差異，但多是小樣本，單中心的研究，缺少多中心、大樣本的高質(zhì)量RCT來進行佐證；②根據(jù)當前文獻，無一項RCT提及臨床研究注冊[36]，僅說明通過倫理審查。故我們建議臨床試驗應(yīng)首先進行注冊并進行報道，這才能降低RCT的發(fā)表偏倚；③進行臨床研究時，推薦運用高質(zhì)量的臨床試驗方法，如Cochrane偏倚風險評估工具、CONSORT、STRICTA來控制RCT質(zhì)量[37,38]，從而達到指導臨床的作用；④希望今后可以建立更加規(guī)范的臨床研究，對于針刺操作、穴位選取及治療時間等進行嚴格的臨床限定，同時確定明確的藥物使用標準。

本研究不涉及任何利益沖突。