Proenkephalin A 119-159 (Penkid)與急性腎損傷的關(guān)系研究

任婷，裴紅紅，杜工亮，陳豪杰，鄭榜，賈立斌，李潤卓

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068；2.陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安 710068；3.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西西安 710004；4.西安市紅會(huì)醫(yī)院，陜西 西安 710054）

0 引言

急性腎損傷( acute kidney injury，AKI) 是引起腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變的一個(gè)臨床綜合征，是一種臨床常見且嚴(yán)重的病癥，住院時(shí)間長，費(fèi)用高，死亡率和發(fā)病率高[1]。全世界每年約有200萬人死于急性AKI，住院的AKI患者出院后死亡率是非AKI患者的兩倍[2]。AKI是危重癥患者的常見并發(fā)癥，其發(fā)病率和死亡率均高，且腎功能長期喪失導(dǎo)致的短期和長期預(yù)后差[3]。所以，早期識(shí)別AKI至關(guān)重要。

2012 年，腎臟疾病改善全球預(yù)后(KDIGO)指南定義AKI，如符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一即可診斷：1)48 h內(nèi)SCr上升≥ 0.3 mg/mL(≥26.5 μmol/L)；2)過去7 d內(nèi)SCr升高超過基線的1.5倍；3)6 h 內(nèi)尿量≤ 0.5 mL/(kg·h)[4]。

該指南推薦使用兩種標(biāo)記物(血清肌酐和尿量)來評(píng)估腎功能和檢測(cè)AKI。由于飲食、橫紋肌溶解、藥物、急性容量超負(fù)荷后容量分布的變化，這些因素可能會(huì)影響血漿中肌酐濃度，而無法反映腎臟真實(shí)情況[5]，尤其在低腎小球?yàn)V過率的患者中，大量的液體復(fù)蘇也可能延遲血清肌酐的升高[6]。血肌酐是AKI的晚期生物標(biāo)志物。所以，在出現(xiàn)高SCr的患者中，AKI預(yù)測(cè)幾乎沒有意義。在急診室，由于尿量監(jiān)測(cè)的不切實(shí)際性使其難以依賴，醫(yī)生幾乎完全依靠SCr來評(píng)估腎功能，加之由于目前標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)志物(即血清肌酐和尿量)的敏感性或特異性較差，當(dāng)臨床醫(yī)師了解到腎功能不全并采取腎臟保護(hù)措施時(shí)，即在少尿或高肌酐的患者中檢測(cè)AKI，此時(shí)額外的生物標(biāo)志物沒有太多意義。

近年來提出的亞臨床AKI是指未達(dá)到AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，但伴有PenKid升高的患者[7]。由于目前還沒有建立專門的干預(yù)措施來改善AKI的結(jié)果并改變其進(jìn)程，因此預(yù)防和早期診斷是重要的[8]。PenKid就是這樣一種生物標(biāo)志物，可以有效地識(shí)別沒有臨床表現(xiàn)的腎損害表型患者，即所謂的亞臨床AKI。因此，本文將分析Penkid與AKI的關(guān)系。

1 腦啡肽原A119-159(PenKid)的概述

1.1 PenKid 的生物學(xué)機(jī)制

腦啡肽是從1975年以來初次發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性阿片類物質(zhì)[9]，其分布廣泛，在痛覺、心血管調(diào)節(jié)、免疫等方面發(fā)揮重要作用[10]。由于腦啡肽的半衰期很短，又有心臟抑制作用，難以直接測(cè)量。一種穩(wěn)定的腦啡肽前體片段(腦啡肽原A)已經(jīng)被開發(fā)出來，并在臨床研究中進(jìn)行了研究[11]。

腦啡肽原 A 119-159（PenKid，也稱為 PENK），Penkid是從met-和leu-腦啡肽相同的前體中提取的一種5-kDa肽，被認(rèn)為是不穩(wěn)定的阿片肽腦啡肽的可靠替代標(biāo)記物[12]。

PenKid的基因編碼在許多不同的器官(中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、心臟和肌肉)中表達(dá)[10]。Gerene M.Denning等[10]通過采用實(shí)時(shí)PCR、westernblot分析、ELISA、免疫熒光顯微鏡和腦啡肽釋放的體外模型，發(fā)現(xiàn)前腦啡肽原（pPENK）mRNA的廣泛表達(dá)和多個(gè)非神經(jīng)元組織（心臟、骨骼肌和腸）產(chǎn)生腦啡肽前體蛋白原（PENK）并釋放腦啡肽。腦啡肽原與痛覺、壓力調(diào)節(jié)、心血管功能、骨形成或免疫反應(yīng)有關(guān)，其和阿片受體在非神經(jīng)性組織中也廣泛產(chǎn)生，在腎臟中尤其豐富[10]。

1.2 PenKid優(yōu)勢(shì)與應(yīng)用

PenKid是一種穩(wěn)定的肽，來源于與腦啡肽相同的前體[13]。PenKid可以獨(dú)立預(yù)測(cè)各種重要條件相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的增加,如普通人群慢性腎病的發(fā)生率[14],腎功能惡化,需要腎臟替代治療(RRT)[3],腎功能惡化在急性充血性心力衰竭[13]和AKI作為心臟手術(shù)的并發(fā)癥[9,15]。

研究人員發(fā)現(xiàn)[13,14,16-18]，PenKid與腎小球?yàn)V過率（即腎功能）有很好的相關(guān)性，且PenKid的高值似乎比eGFR的低值代表更重要的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，因?yàn)镻enKid可以預(yù)測(cè)28天死亡率，而eGFR沒有。這與之前的幾項(xiàng)研究一致[3,5,19]。其他人認(rèn)為它可以作為一種新的血漿生物標(biāo)志物來檢測(cè)AKI[9,18-21]，最近的研究[3,15,19]表明，PenKid是一種高度特異性的腎功能生物標(biāo)志物，與AKI相關(guān)。盡管存在大量炎癥驅(qū)動(dòng)，PenKid對(duì)腎功能的特異性仍然很高，因?yàn)樵跓o腎功能障礙的膿毒癥患者中，PenKid維持很低的濃度[15]。

總之，PenKid是AKI發(fā)展的有效預(yù)測(cè)因子，特別是在Scr正常，但腎臟處于潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者中。因此，像PenKid這樣的生物標(biāo)記物可以在早期發(fā)現(xiàn)那些沒有被經(jīng)典的生物標(biāo)記物檢測(cè)到的AKI患者中找到一席之地[6]。

2 PenKid與多種疾病所致的AKI

2.1 PenKid 與重癥燒傷 AKI

急性腎損傷（AKI）是重癥燒傷患者的主要并發(fā)癥。在這一特定人群中，AKI與不良的預(yù)后有關(guān)，死亡率在35%至70%之間[22-24]。燒傷患者有許多AKI的危險(xiǎn)因素(例如，燒傷的全身炎癥反應(yīng)、溶血、低血容量性休克、羥鈷胺的使用和膿毒癥)[25,26]。

研究發(fā)現(xiàn)[22]26%的大面積燒傷患者發(fā)生AKI，AKI的發(fā)生與較大的人工通氣需求和較長的ICU住院時(shí)間有關(guān)。與沒有AKI的患者相比，AKI患者的預(yù)后及住院時(shí)間更長。

一項(xiàng)前瞻性觀察研究表明[6]，PenKid是腎功能的一種敏感的生物標(biāo)志物。入院時(shí)血漿PenKid濃度與AKI和燒傷患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而且在預(yù)測(cè)90天死亡率方面，PenKid比Screat和SOFA有更大的預(yù)后價(jià)值。那些被定義為亞臨床AKI（沒有診斷為AKI但伴有PenKid的升高）的患者與低濃度PenKid(即非亞臨床AKI)的患者相比有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。所以，PenKid在檢測(cè)使用血清肌酐時(shí)未被發(fā)現(xiàn)或在晚期被發(fā)現(xiàn)的燒傷患者的腎臟損傷方面有一定的臨床意義。

2.2 PenKid 與膿毒癥 AKI

膿毒癥是一種由感染引起的生理、病理和生化異常綜合征[27]。膿毒癥病人常常伴有AKI，據(jù)報(bào)道，住院患者的發(fā)病率在5%-20%之間，危重癥患者的發(fā)病率上升到35-50%，相較于未發(fā)生膿毒癥AKI的患者，這些患者預(yù)后更差，住院死亡率增加，長期發(fā)病率更高[28]。

膿毒癥AKI的致病機(jī)理復(fù)雜，局部免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)、細(xì)胞功能障礙和微循環(huán)衰竭被認(rèn)為是膿毒癥AKI的關(guān)鍵因素[29-31]。研究發(fā)現(xiàn)，Penkid似乎不直接受到炎癥反應(yīng)的影響，因?yàn)闊oAKI患者的Penkid濃度在正常范圍內(nèi)。因此，PenKid在膿毒癥AKI中相較于受炎癥反應(yīng)影響的其他生物標(biāo)志物特異性更高，也更加穩(wěn)定[17,32]。

膿毒癥是重癥病人發(fā)生急性腎損傷（AKI）的常見病因[3]。最近的研究[3,15,19]表明，PenKid是一種高度特異性的腎小球功能的敏感生物標(biāo)志物，與AKI相關(guān)。Marino Rossella 等[19]在研究中，通過比較PENK與中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂鈣蛋白(NGAL)水平與膿毒癥AKI的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，NGAL與AKI的嚴(yán)重程度相關(guān)，但在沒有AKI的膿毒癥患者中已經(jīng)明顯升高。PENK與其相反，無腎功能障礙的膿毒癥患者中基本在正常范圍內(nèi)。所以，在膿毒癥患者中通過檢測(cè)血漿PENK濃度來預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生及嚴(yán)重程度，從而指導(dǎo)醫(yī)師早期進(jìn)行干預(yù)，以及識(shí)別有潛在死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者。

Pietro Caironi等[15]通過對(duì)956例膿毒癥或感染性休克患者的ALBIOS多中心臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與沒有發(fā)生AKI的患者相比，Penkid濃度明顯增加，且與腎功能損傷的嚴(yán)重程度成正比，通過早期檢測(cè)PenKid的血漿濃度可以對(duì)腎功能障礙的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，從而進(jìn)行早期診療干預(yù)，且PenKid可以獨(dú)立預(yù)測(cè)AKI的短期發(fā)生和腎功能的改善。

綜上，高濃度的Penkid與膿毒癥AKI有關(guān)，早期測(cè)量Penkid可能會(huì)為膿毒癥急性腎損傷的預(yù)防及早期干預(yù)治療起到較好的效果。

2.3 PenKid 與心臟疾病后并發(fā)AKI

腦啡肽由于心臟抑制作用，不便直接測(cè)量[33]，且腦啡肽會(huì)導(dǎo)致腎臟灌注減少和心力衰竭的進(jìn)展[34]。腦啡肽原A 119-159（PenKid），作為不穩(wěn)定腦啡肽的穩(wěn)定替代物，可自由地通過腎小球?yàn)V過[19]，是腎功能的非炎癥標(biāo)志物，與腎功能嚴(yán)重程度相關(guān)，可以早期診斷急性腎損傷[17]。

在慢性心力衰竭中，研究發(fā)現(xiàn)，較高的PenKid濃度與較低的GFR和腎血流量有關(guān)。PenKid還可以預(yù)測(cè)急性心肌梗死[34]和AHF的不良臨床結(jié)果。因此，對(duì)AHF患者檢測(cè)Penkid可以為治療決策提供重要信息[18,19,33,35]。PENK水平反映了急性心衰病人的心腎狀態(tài)，Ng Leong L等[34]通過對(duì)1908例急性心衰患者進(jìn)行PENK測(cè)定，研究發(fā)現(xiàn)PENK與腎功能惡化程度有關(guān)，并且是住院死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，通過檢測(cè)PENK的濃度鑒別風(fēng)險(xiǎn)程度。雖然研究校正了EGFR，但在多變量分析中沒有包括吸煙、BMI、蛋白尿和膽固醇。因此，仍然需要進(jìn)一步的前瞻性的研究來證實(shí)。

此外，心臟外科隨著體外循環(huán)技術(shù)的日趨成熟，心臟術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率較前降低，但術(shù)后合并 AKI的發(fā)生率確持續(xù)呈升高趨勢(shì)。有數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于心臟手術(shù)的患者，發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá) 35%[36]。所以，對(duì)PenKid進(jìn)行早期測(cè)量可能在預(yù)防心臟疾病并發(fā)AKI的早期治療以及識(shí)別有潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者預(yù)后中可以獲益。

3 小結(jié)

亞臨床AKI是指臨床中未達(dá)到AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)但伴有PenKid升高的患者。AKI是涉及到腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變的一個(gè)臨床病理生理狀態(tài)，是一種臨床常見且嚴(yán)重的病癥，涉及多種不同的病因，發(fā)病率和死亡率高，且由于肌酐和尿量檢測(cè)的敏感性和特異性有限，一種穩(wěn)定的腦啡肽前體片段(腦啡肽原A)被開發(fā)出來，并在臨床中進(jìn)行了研究。

Penkid在臨床各個(gè)專業(yè)領(lǐng)域都有被關(guān)注，其在膿毒癥、重癥燒傷、腎臟疾病、心衰、心肌梗死、卒中等多種疾病中都有應(yīng)用。大量研究表明Penkid是不穩(wěn)定腦啡肽的穩(wěn)定替代物，與腎功能呈負(fù)相關(guān)，且高水平的Penkid濃度與AKI有關(guān)。特別是在早期發(fā)現(xiàn)那些沒有被經(jīng)典的生物標(biāo)記物檢測(cè)到的AKI患者具有一定的臨床價(jià)值。PenKid是腎功能的非炎癥性標(biāo)志物，對(duì)其的研究與探索可能為臨床疾病早期診治帶來更多的獲益。因此進(jìn)一步明確PenKid的編碼、表達(dá)、及作用，也可能為AKI的早期診斷、早期干預(yù)和判斷預(yù)后提供了新的線索。相信隨著研究的深入和完善，會(huì)為包括AKI在內(nèi)的許多疾病的診治帶來新的治療思路。