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    鹽酸環(huán)丙沙星載藥β-環(huán)糊精聚合物的制備*

    2021-01-12 07:17:48劉君如張炯哲苗延青楊黎燕
    化工科技 2020年6期
    關(guān)鍵詞:藥率釋藥載藥

    劉君如,張炯哲,杜 丹,苗延青,尤 靜,楊黎燕

    (西安醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院,陜西 西安 710021)

    鹽酸環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin hydrochloride,Cip)是第3代喹諾酮類抗菌藥物的代表,抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、價(jià)格低廉、適用廣泛,對(duì)耐藥綠膿桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、肺炎軍團(tuán)菌、產(chǎn)青霉素酶淋球菌和產(chǎn)酶流感桿菌等有效,一些對(duì)第三代頭孢菌素、氨基甙類等耐藥的革蘭陰性和陽(yáng)性菌對(duì)該品仍表現(xiàn)出敏感[1-2]。中國(guó)抗生素使用量大,2013年抗生素使用量為162 kt,約占世界用量的50%[3],近年來(lái),喹諾酮類藥物的濫用,使得其耐受性增加[4]。為了提高鹽酸環(huán)丙沙星的抗菌性、降低刺激性和毒性及不良反應(yīng),尋找新型藥物載體成為需要研究的問(wèn)題。

    β-環(huán)糊精聚合物微球(β-CDP)是β-環(huán)糊精(β-CD)經(jīng)高分子化后的一種衍生物,既保持了β-CD包合、緩釋及催化能力,又通過(guò)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行高分子化提高了其抗酸、抗堿和抗酶性等,在體內(nèi)也有較好的變形性和生物相容性,作為藥物載體可有效提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度[5-7]。目前已制備的β-CDP在結(jié)構(gòu)上、機(jī)械強(qiáng)度上的不足使得載藥微球的制備在穩(wěn)定性等方面還需不斷進(jìn)行改進(jìn)研究[8]。探討制備穩(wěn)定性更好,載藥性、釋藥性能更強(qiáng)的載藥聚合物微球,對(duì)發(fā)揮其在現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)中的更大的作用,以及擴(kuò)大其在其他應(yīng)用領(lǐng)域的應(yīng)用都有著重要的意義。

    以β-CD為原料,環(huán)氧氯丙烷(ECH)為交聯(lián)劑,反相乳液聚合制備β-CDP,以鹽酸環(huán)丙沙星為模型藥物,共沉淀法得到載藥環(huán)糊精聚合物微球(Cip-β-CDP),以最佳w(溶媒)、投料比m(鹽酸環(huán)丙沙星)∶m(β-CDP)、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度為單因素,以包封率、載藥率、結(jié)合綜合評(píng)分考察制備Cip-β-CDP的條件,并初步考察其緩釋性能。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 試劑與儀器

    β-CD:分析純,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司;鹽酸環(huán)丙沙星:純度≥98%,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;ECH、Span80、Tween20:化學(xué)純,天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所;醋酸、丙酮、乙醇、鹽酸、氫氧化鈉:分析純,市售;煤油:市售;實(shí)驗(yàn)用水為蒸餾水,自制。

    1.2 實(shí)驗(yàn)方法

    1.2.1β-CDP的制備[9]

    取β-CD 10 g,溶于w(氫氧化鈉)=40%溶液中,加入ECH 14.68 g,攪拌1.5 h后,再加入1.6 g復(fù)配乳化劑[m(Span80):m(Tween20)=3∶1]于80 mL煤油中。攪拌10 min后,升溫至70 ℃,反應(yīng)6 h。離心分離,以質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的鹽酸、乙醇、丙酮、蒸餾水依次洗滌2~3次,離心,冷凍干燥。

    1.2.2 Cip-β-CDP的制備

    采用共沉淀法制備Cip-β-CDP:取一定量的β-CDP,蒸餾水溶解至飽和溶液,再稱取一定量的鹽酸環(huán)丙沙星,用少量一定質(zhì)量分?jǐn)?shù)的醋酸稀溶液溶解,將鹽酸環(huán)丙沙星醋酸溶液加入β-CDP飽和溶液中,磁力攪拌控制反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間,結(jié)束反應(yīng)后冷藏24 h使包合物析出,抽濾,產(chǎn)物以丙酮、乙醇、鹽酸充分洗滌,離心,冷凍干燥保存,收集上述濾液,測(cè)吸光度。

    1.2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

    (1)最大吸收波長(zhǎng)的確定

    分別取鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸環(huán)丙沙星與空白β-CDP的物理混合物超聲溶解于w(醋酸)=1%溶液中,過(guò)濾,收集濾液在200~400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃描,觀察最大吸收峰出現(xiàn)位置及紫外吸收情況。

    (2)載藥率和包封率的計(jì)算

    Y1=m(載藥微球中藥物)/m(載藥微球)×100%

    (1)

    Y2=m(載藥微球中藥物)/m(加入藥物)×100%

    (2)

    1.2.4 單因素實(shí)驗(yàn)

    根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)及前期工作,選擇投料比m(β-CDP):m(鹽酸環(huán)丙沙星)、包合時(shí)間、包合溫度以及溶媒w(醋酸)為單因素考察項(xiàng)目,按1.2.2方法,分別進(jìn)行單因素實(shí)驗(yàn)。

    1.2.5 Cip-β-CDP釋藥性能考察

    按照中國(guó)藥典2020年版[11],用動(dòng)態(tài)透析法考察冷凍干燥制備的Cip-β-CDP載藥微球的累積釋放率。取0.125 3 g Cip-β-CDP于處理好的透析袋中,置于40 mL、(37±5)℃磷酸緩沖液PBS(pH=6.8)中,磁力攪拌進(jìn)行溶出。Cip-β-CDP分別于第0.5、1、4、8、24、48和72 h對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)取樣4 mL,同時(shí)補(bǔ)充等體積同溫度的PBS緩沖液,最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度,計(jì)算累積釋藥量,繪制累計(jì)曲線圖。

    1.2.6 Cip-β-CDP的紅外光譜

    分別取少量鹽酸環(huán)丙沙星、空白β-CDP、Cip-β-CDP,鹽酸環(huán)丙沙星和β-CDP物理混合物,將其與溴化鉀充分研磨后壓片,測(cè)其紅外光譜。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 制備得到空白β-CDP的顯微鏡觀察

    β-CDP光學(xué)顯微鏡圖見圖1。

    a 交聯(lián)劑滴加速度較快

    b 交聯(lián)劑滴加速度較慢圖1 β-CDP光學(xué)顯微鏡圖

    圖1a為在前期工作基礎(chǔ)上調(diào)整加快交聯(lián)劑滴加速度進(jìn)一步優(yōu)化β-CDP制備方案得到的β-CDP空白微球,可以看出所得微球數(shù)量多、大小均一。圖1b是在制備過(guò)程中降低攪拌速度和交聯(lián)劑添加量后所制備出的微球。與圖1a相較,粒徑不均一分散性不好,可見攪拌速度對(duì)聚合物微球的均一性、分散性有一定的影響。

    2.2 鹽酸環(huán)丙沙星最大吸收波長(zhǎng)的確定

    鹽酸環(huán)丙沙星的紫外最大吸收峰見圖2。

    λ/nm 圖2 鹽酸環(huán)丙沙星的紫外吸收曲線

    實(shí)驗(yàn)選擇最大波長(zhǎng)為277 nm處為紫外吸收測(cè)定波長(zhǎng)。由圖2可知,a、b均在277 nm處有最大吸收峰,空白微球?qū)ip最大吸收峰無(wú)干擾。

    2.3 紅外光譜分析

    鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸環(huán)丙沙星和β-CDP物理混合、Cip-β-CDP、β-CDP的紅外光譜曲線見圖3。

    由圖3可知,鹽酸環(huán)丙沙星曲線中1 625 cm-1處的吸收峰為芳香環(huán)吸收峰,1 710 cm-1處的強(qiáng)吸收峰為羰基特征峰。根據(jù)冷凍干燥空白微球與鹽酸環(huán)丙沙星的物理混合物的紅外譜圖可知,1 625 cm-1處的吸收峰為鹽酸環(huán)丙沙星芳香環(huán)吸收峰,1 710 cm-1處的強(qiáng)吸收峰為鹽酸環(huán)丙沙星結(jié)構(gòu)中羰基特征峰,3 514 cm-1為鹽酸環(huán)丙沙星與冷凍干燥空白微球中的—OH峰在此處的疊加。根據(jù)冷凍干燥Cip-β-CDP的紅外譜圖可知,冷凍干燥空白微球在載藥鹽酸環(huán)丙沙星后并沒有表現(xiàn)出Cip的特征峰,說(shuō)明鹽酸環(huán)丙沙星和烘箱干燥空白微球并不是簡(jiǎn)單的物理混合。根據(jù)冷凍干燥空白CDP微球的紅外譜可知,3 429 cm-1處有明顯的峰,峰的強(qiáng)度大且為鈍峰,故判斷該峰可能是—OH峰,為β-CDP特征峰。

    2.4 鹽酸環(huán)丙沙星標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

    稱10.10 mg鹽酸環(huán)丙沙星標(biāo)準(zhǔn)品,轉(zhuǎn)移至50 mL容量瓶?jī)?nèi),用w(醋酸)=1%溶液將藥物溶解,定容。精確吸取標(biāo)準(zhǔn)品溶液各0.6、0.8、1.0、0.8、1.2、1.4和1.6 mL溶液至25 mL容量瓶中,用w(醋酸)=1%溶液定容到25 mL。w(醋酸)=1%溶液作為空白,277 nm處測(cè)定上述溶液的吸光度,得到標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程y=108.06x+0.024 1,R2=0.998 9。

    2.5 單因素實(shí)驗(yàn)

    2.5.1w(醋酸)的影響

    按1.2.2方法,平行取4組投料比m(鹽酸環(huán)丙沙星):m(β-CDP)=0.3,編號(hào)。分別用w(醋酸)=0.25%、0.5%、1%、2%溶液溶解鹽酸環(huán)丙沙星,另取β-CDP加蒸餾水制成飽和水溶液,在一定轉(zhuǎn)速下,分別緩慢滴加不同w(醋酸)溶解的鹽酸環(huán)丙沙星至飽和β-CDP溶液中,50 ℃下分別反應(yīng)3 h。結(jié)束反應(yīng)后,冷藏24 h,抽濾,取上清液測(cè)吸光度,以1.2.3中包封率、載藥率和綜合評(píng)分指標(biāo)計(jì)算不同w(醋酸)對(duì)Cip-β-CDP載藥率、包封率影響。w(醋酸)對(duì)Cip-β-CDP的影響見圖4、圖5。

    w(醋酸)/%圖4 w(醋酸)對(duì)Cip-β-CDP的影響

    w(醋酸)/%圖5 綜合評(píng)分

    由圖4可知,包封率隨著w(醋酸)的增加先增加后趨降低,根據(jù)綜合評(píng)分公式Y(jié)=396.405Y1+103.063Y2-20.27;由圖5可知,w(醋酸)=1%時(shí),綜合評(píng)分值最大,說(shuō)明w(醋酸)=1%溶液為較合適的溶媒。

    2.5.2m(鹽酸環(huán)丙沙星)∶m(β-CDP)的影響

    按1.2.2方法,分別以m(鹽酸環(huán)丙沙星)∶m(β-CDP)=0.05、0.10、0.15、0.20、0.30,以w(醋酸)=1%溶液溶解鹽酸環(huán)丙沙星,緩慢滴加至β-CDP飽和水溶液中,50 ℃的條件下反應(yīng)3 h。洗滌,抽濾,取上清液測(cè)吸光度,計(jì)算在不同m(鹽酸環(huán)丙沙星):m(β-CDP)下Cip-β-CDP的載藥率和包封率。m(鹽酸環(huán)丙沙星)∶m(β-CDP)對(duì)Cip-β-CDP的影響見圖6、圖7。

    m(鹽酸環(huán)丙沙星):m(β-CDP)圖6 m(鹽酸環(huán)丙沙星):m(β-CDP)對(duì)Cip-β-CDP的影響

    m(鹽酸環(huán)丙沙星):m(β-CDP)圖7 綜合評(píng)分

    由圖6、圖7可知,包封率隨著m(鹽酸環(huán)丙沙星)∶m(β-CDP)的增大呈現(xiàn)先升高后逐漸降低,載藥率也隨著m(鹽酸環(huán)丙沙星)∶m(β-CDP)的增大呈現(xiàn)先升高后略有減低,根據(jù)綜合評(píng)分公式Y(jié)=424.788Y1+471.797Y2-48.349,結(jié)合圖7可知,當(dāng)m(鹽酸環(huán)丙沙星)∶m(β-CDP)=0.15綜合評(píng)分值最大,選擇該投料比較好。開始階段包封率載藥率上升速度快,當(dāng)m(鹽酸環(huán)丙沙星)∶m(β-CDP)接近合適比例,再增加β-CDP或者藥物的量,包封率不再增加,推測(cè)其可能原因是包合反應(yīng)進(jìn)行時(shí),鹽酸環(huán)丙沙星分子進(jìn)入β-CDP的空穴中,β-CDP和客體分子鹽酸環(huán)丙沙星之間需保持最佳的比例,當(dāng)m(鹽酸環(huán)丙沙星)∶m(β-CDP)=0.15,藥物分子基本上已經(jīng)被包合完全。

    2.5.3 反應(yīng)時(shí)間的考察

    按1.2.2方法,以m(鹽酸環(huán)丙沙星)∶m(β-CDP)=0.15,用w(醋酸)=1%溶液溶解鹽酸環(huán)丙沙星,緩慢滴加至β-CD飽和水溶液中,在50 ℃的條件下分別反應(yīng)3、4、5和6 h,洗滌,抽濾,取上清液測(cè)吸光度,計(jì)算在不同反應(yīng)時(shí)間下Cip-β-CDP載藥率和包封率。反應(yīng)時(shí)間對(duì)Cip-β-CDP的影響見圖8、圖9。

    t/h圖8 反應(yīng)時(shí)間對(duì)Cip-β-CDP的影響

    t/h圖9 綜合評(píng)分

    由圖8可知,包封率、載藥率隨著反應(yīng)時(shí)間的增加開始逐漸升高然后有所降低。分析原因可能因?yàn)榘衔锓肿佣嘁苑肿娱g作用力結(jié)合,這種結(jié)合力較弱,當(dāng)大多數(shù)鹽酸環(huán)丙沙星分子已經(jīng)被包合,繼續(xù)增加攪拌時(shí)間可能會(huì)破壞藥物和環(huán)糊精包合物分子間的作用力,使已經(jīng)包合的包合物分子發(fā)生離解,降低包合率和載藥率。根據(jù)綜合評(píng)分Y=396.161Y1+297.432Y2-66.04,結(jié)合圖9可知,反應(yīng)時(shí)間為5 h,綜合評(píng)分值最大,說(shuō)明5 h為合適的反應(yīng)時(shí)間。

    2.5.4 反應(yīng)溫度的考察

    按1.2.2方法,m(鹽酸環(huán)丙沙星)∶m(β-CDP)=0.15,w(醋酸)=1%溶液溶解鹽酸環(huán)丙沙星,緩慢滴加至β-CD飽和水溶液中,分別在40、50、60、70和80 ℃反應(yīng)5 h,洗滌,抽濾,取上清液測(cè)吸光度,計(jì)算在不同溫度下Cip-β-CDP的載藥率和包封率。反應(yīng)溫度對(duì)Cip-β-CDP的影響見圖10、圖11。

    t/℃圖10 反應(yīng)溫度對(duì)Cip-β-CDP的影響

    t/℃圖11 綜合評(píng)分

    由圖10可知,包封率和載藥率均隨著反應(yīng)溫度的升高呈現(xiàn)先增加后降低的趨勢(shì)。升高溫度可以加快包合反應(yīng)的速度,但溫度超過(guò)80 ℃,鹽酸環(huán)丙沙星分子可能會(huì)不穩(wěn)定,故包合反應(yīng)時(shí)溫度一般低于60 ℃。根據(jù)綜合評(píng)分Y=190.859Y1+46.427Y2-5.759,結(jié)合圖11可知,在60 ℃時(shí)綜合評(píng)分值最大,說(shuō)明60 ℃為較好的反應(yīng)溫度。

    在以上單因素條件下,即以w(醋酸)=1%溶液為溶媒,m(鹽酸環(huán)丙沙星)∶m(β-CDP)=0.15,反應(yīng)溫度60 ℃,反應(yīng)5 h,該條件下重復(fù)制得Cip-β-CDP的顯微鏡下成型較好,平均載藥率為8.96%,包封率為48.77%。

    2.6 載藥微球的釋藥性能和動(dòng)力學(xué)方程

    冷凍干燥的Cip-β-CDP在37 ℃下磷酸鹽緩沖液(PBS,pH=6.8)中的體外緩釋累積曲線見圖12。

    t/h圖12 Cip-β-CDP在37 ℃下PBS(pH=6.8)中的體外釋藥累積曲線

    由圖12可知,Cip-β-CDP在PBS(pH=6.8)中,前4h釋放速率較大,稍后略有放緩,但持續(xù)增大,整個(gè)過(guò)程呈持續(xù)釋放的趨勢(shì)。72 h后累積釋藥量為74.5%。

    為了解鹽酸環(huán)丙沙星的釋藥過(guò)程,將上述數(shù)據(jù)分別用零級(jí)(Mt/M∞=kt),一級(jí)(Mt/M∞=1-e-kt),Higuchi(Mt/M∞=kt0.5),Ritger-Peppas(Mt/M∞=ktn)模型方程擬合,所得釋藥累積曲線見圖12,回歸方程見圖13,a為零級(jí)模型方程擬合,b為一級(jí)模型方程擬合,c為Higuchi模型方程擬合,d為Ritger-Peppas模型方程擬合。體外累積釋藥曲線擬合結(jié)果見表1。

    t/h圖13 Cip-β-CDP釋藥擬合方程

    表1 Cip-β-CDP的體外累積釋藥曲線擬合結(jié)果

    由表1可知,Cip-β-CDP釋放符合Ritger-Peppas動(dòng)力學(xué),有較好的擬合結(jié)果,n<0.45,說(shuō)明藥物的釋放機(jī)制為Fick擴(kuò)散。

    3 結(jié) 論

    由反相乳液聚合冷凍干燥制備得到β-CDP,共沉淀法得到Cip-β-CDP,在光學(xué)顯微鏡下觀察微球的形態(tài),外表圓潤(rùn)均勻,數(shù)目多。紅外圖譜表明鹽酸環(huán)丙沙星被β-CDP包載。通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)考察得到m(鹽酸環(huán)丙沙星)∶m(β-CDP)=0.15,溫度為60 ℃,反應(yīng)5h,制得的Cip-β-CDP具有較好的載藥率,載藥率為8.96%,包封率為48.77%;緩釋性實(shí)驗(yàn)表明,藥物在37 ℃PBS(pH=6.8)中緩慢釋放,Cip-β-CDP體外釋藥符合Ritger-Peppas釋藥方程,釋藥機(jī)制為Fick擴(kuò)散。

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