心肌淀粉樣變性1 例及文獻(xiàn)學(xué)習(xí)

杲冬，趙燕，張培影

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬徐州市中心醫(yī)院，江蘇 徐州)

1 臨床資料

患者朱某，男性，67 歲，因“陣發(fā)胸悶、氣短20 年，加重3 天”入院。患者于20 年前開始出現(xiàn)胸悶氣短，常于活動后出現(xiàn)，休息后減輕，無明顯胸痛，未行特殊診治，活動能力呈進(jìn)行性下降趨勢。半月前于外院行冠脈造影提示冠脈血管未見明顯狹窄。3 天前因受凉后出現(xiàn)胸悶氣短加重，伴腹部、雙下肢及生殖器水腫，咳嗽咳白痰。既往有“腦梗塞”及“房顫”病史，無高血壓及糖尿病等病史，入院查體：BP：100/60mmHg，憋喘貌，全身水腫明顯，頸靜脈怒張，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音粗，肺底可聞及濕啰音，心率57 次/ 分，律不齊，下肢水腫，肛門、直腸及外生殖器水腫。實驗室檢查：B 型鈉尿肽(BNP) 測定 1334.1 pg/mL；游離血清輕鏈蛋白分析：輕鏈(κ)1.76 g/L，輕鏈(λ)1.19 g/L，κ/λ 1.48。血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、甲功三項、糖化血紅蛋白、降鈣素原等未見明顯異常。常規(guī)心電圖(圖1)：心房顫動，異常Q 波(Ⅱ、Ⅲ、aVF、V2)，r 波遞增不良(V3、V4)，部分導(dǎo)聯(lián)ST-T 改變。胸部CT：兩肺散在炎癥，兩側(cè)胸膜腔積液，伴左肺下葉部分膨脹不全，上縱膈淋巴管囊腫/ 心包上隱窩積液。心臟彩超示：左房前后徑46m，左室前后徑50mm，EF=42%，雙房增大，心室內(nèi)徑正常，左室心肌厚度普遍增厚，運動幅度普遍減低，房顫，心功能不全，左室壁增厚，主動脈瓣、二尖瓣退行性病變，二尖瓣、三尖瓣輕度反流?？紤]其近期冠脈造影未見冠脈狹窄，排除缺血性心肌病，遂予以進(jìn)一步檢查，心臟MR 平掃+增強(qiáng)提示：左心功能不全，室間隔后部壁增強(qiáng)，左室壁彌漫性強(qiáng)化，右室游離緣強(qiáng)化，雙心房壁強(qiáng)化，考慮心肌淀粉樣變可能性大。ECT 靜息心肌顯像提示( 圖2)：心臟放射性低于胸骨，高于肋骨，心肌淀粉樣變顯像陽性，H/CL=1.94(＞1.5)?？紤]患者心肌淀粉樣變性可能性大，擬行心肌穿刺活檢予以確診并行基因檢測確定基因型，患者拒絕。根據(jù)臨床癥狀與影像學(xué)檢查結(jié)果基本可確診為：心肌淀粉樣變性(ATTR 型)，心功能不全，心律失常。予以呋塞米注射液及螺內(nèi)酯利尿減輕心臟負(fù)荷、降低心肌耗氧，琥珀酸美托洛爾緩釋片控制心律失常，達(dá)比加群酯及硫酸氯吡格雷抗凝，抗感染等對癥治療?；颊咂骄獕赫Ｆ?，應(yīng)用AECI 或ARB 類藥物時易發(fā)生低血壓，未予以應(yīng)用。患者經(jīng)治療后自訴胸悶氣短癥狀較前好轉(zhuǎn)，全身水腫逐漸消退，復(fù)查B 型鈉尿肽(BNP) 測定：970.6 pg/mL，心臟彩超( 圖3)：EF=52%，左房增大，余房室內(nèi)徑正常，左室壁增厚回聲增粗增強(qiáng)，左室舒張功能減低，復(fù)查結(jié)果較入院時好轉(zhuǎn)。患者好轉(zhuǎn)出院后，1 月、3 月隨訪結(jié)果顯示，患者規(guī)律服藥，胸悶氣喘癥狀未再發(fā)作，下肢水腫未再發(fā)作，病情控制平穩(wěn)。

圖1 患者常規(guī)心電圖

圖2 患者心肌核素顯像

圖3 患者超聲心動圖

2 討論

心淀粉肌樣變性(cardiac amyloidosis， CA)是一種心肌浸潤性病變，是由于多種低分子量亞單位蛋白質(zhì)構(gòu)象上的β 折疊，形成不可溶的淀粉樣纖維在心肌細(xì)胞外發(fā)生沉積，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能異常[1]。CA 現(xiàn)有的常見臨床分型為AL 型(原發(fā)性淀粉樣變)和ATTR 型(轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變)[2]。AL 型由漿細(xì)胞病引起，與免疫球蛋白輕鏈片段沉積相關(guān)。ATTR型是由于TTR(前體蛋白)在心臟沉積導(dǎo)致，TTR 分為野生型(老年性淀粉樣變，ATTRm 型)和突變型(遺傳性淀粉樣變，ATTRwt 型)，可通過相關(guān)基因檢測加以區(qū)別[3]。

CA 在臨床中較為罕見，診斷困難，容易出現(xiàn)誤診和漏診，延誤治療，患者死亡率較高[4]。CA 臨床癥狀主要表現(xiàn)為心力衰竭、低血壓、心律失?；騻鲗?dǎo)阻滯導(dǎo)致的暈厥、心肌缺血等心血管系統(tǒng)癥狀，以及頑固性腹水、胸腔積液、蛋白尿、少尿或者無尿的腎衰竭、肝脾臟腫大、腕管綜合征、巨舌、“肩墊”征等其他系統(tǒng)癥狀。CA 臨床癥狀復(fù)雜多樣，其確診依賴輔助檢查。

心內(nèi)膜下心肌穿刺活檢是診斷CA 的金標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)確率接近100%，采用剛果紅染色法呈典型蘋果綠雙折射表現(xiàn)，但是此種穿刺操作困難，容易出現(xiàn)心室穿孔、心包填塞，患者接受度低，臨床中很難進(jìn)行此項檢查[5]。心外組織可選皮下脂肪和小唾液腺作為穿刺部位，皮下脂肪以腹壁脂肪墊穿刺為主，心外組織活檢陽性并且存在相關(guān)臨床癥狀及影像學(xué)檢查結(jié)果可確診CA。皮下脂肪穿刺活檢在不同類型心肌淀粉樣變中準(zhǔn)確率不同，AL 型準(zhǔn)確率為60%～80%，ATTRm 型準(zhǔn)確率為65%～85%，ATTRwt 型準(zhǔn)確率為14%[6]。皮下脂肪穿刺活檢陰性不能作為排除心肌淀粉樣變性的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)結(jié)合臨床癥狀與影像學(xué)檢查結(jié)果判斷，高度懷疑時仍需心內(nèi)膜下穿刺活檢。

CA 在超聲心動圖檢查中常表現(xiàn)為限制性心肌病或者是肥厚型心肌病，以左室對稱性肥厚、心肌呈“閃爍樣”“顆粒樣”強(qiáng)回聲(如圖3)、EF%減低、心包積液、左房或者雙房擴(kuò)大、舒張功能障礙表現(xiàn)多見[7]，其中舒張功能障礙是CA 的超聲最早期表現(xiàn)[8]。ECG 檢查結(jié)果常表現(xiàn)為肢導(dǎo)聯(lián)及胸導(dǎo)聯(lián)低電壓，胸導(dǎo)聯(lián)R 波遞增不良。超聲心動圖提示心室壁增厚、心肌呈顆粒狀與ECG 肢導(dǎo)聯(lián)、胸導(dǎo)聯(lián)低電壓及胸導(dǎo)聯(lián)r 波遞增不良，這種矛盾的現(xiàn)象是提示CA 的特征之一。CA 的心臟核磁共振造影成像以典型的彌漫性心內(nèi)膜下釓延遲強(qiáng)化表現(xiàn)為主，診斷的特異性較高[9]。心臟核磁與心臟超聲均為無創(chuàng)性檢查，患者接受度較好，敏感性與特異性都較高，可作為早期篩查手段。心肌核素顯像(99mTc-PYP/99mTc-DPD)通過心肌對于造影劑的攝取情況可區(qū)分AL 型與ATTR 型，AL 型呈低攝取或不攝取狀態(tài)，ATTR 型呈高攝取狀態(tài)[10]。單純依靠心肌核素顯像不能診斷AL 型CA，AL 型可通過游離血清輕鏈蛋白分析進(jìn)行初篩，光譜測定蛋白質(zhì)組學(xué)或者是免疫電子顯微鏡檢查進(jìn)一步確定，必要時行骨髓穿刺活檢。

CA 的治療上分為對癥和對因治療。臨床中，患者就診時多表現(xiàn)為心力衰竭，對癥治療主要是針對患者心力衰竭，應(yīng)用利尿劑、限鹽飲食控制水鈉潴留達(dá)到緩解心衰癥狀的目的，當(dāng)出現(xiàn)利尿劑抵抗時，可考慮辯證應(yīng)用中藥治療[11]，治療效果可以通過NT-proBNP 及NYHA 心功能評級的來觀察。在心衰治療過程中，β 受體阻劑、AECI 及ARB 類藥物容易導(dǎo)致患者低血壓[12]，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者耐受情況謹(jǐn)慎選用，洋地黃類藥物可與淀粉樣蛋白結(jié)合，導(dǎo)致心律失常，須慎用。CA 合并房顫時可以選用β 受體阻劑，但非二氫嘧啶類鈣離子通道阻滯劑禁用，因其容易導(dǎo)致低血壓及暈厥[13]。在對因治療中，AL 型患者可選擇化療方案，ATTR 型，主要通過藥物抑制TTR 生成，穩(wěn)定TTR 使之不凝集，降解TTR 達(dá)到治療目的，例如卡維地洛。此外還可以采用器官移植、造血干細(xì)胞移植、起搏器植入等治療手段。

3 總結(jié)

本例患者在就診時，心功能異常、活動耐量下降已經(jīng)近20 年，入院時表現(xiàn)為全心衰體征，病史較長，根據(jù)其外院冠脈造影結(jié)果可排除缺血性心肌病導(dǎo)致的心衰；患者彩超提示雙房增大，左室心肌增厚，ECG 提示胸導(dǎo)聯(lián)R 波遞增不良，既往無高血壓病史，可排除高血壓病導(dǎo)致的肥厚型心肌病心力衰竭；心超檢查結(jié)果排除擴(kuò)張型心肌病、心包疾病及嚴(yán)重瓣膜病變。患者因心力衰竭反復(fù)住院治療，考慮其是否為心肌炎、淀粉樣變、結(jié)節(jié)病、致密化不全心肌病和血色病引起的心力衰竭，遂行心臟核磁共振及ECT 檢查明確心肌損傷情況。檢查結(jié)果提示心肌淀粉樣變性。結(jié)合患者游離血清輕鏈蛋白分析與心肌核素顯影結(jié)果可基本排除AL 型心肌淀粉樣變性。因患者拒絕有創(chuàng)檢查，未做組織活檢。在診療過程中，患者ECG 并未表現(xiàn)為明顯的肢導(dǎo)聯(lián)及胸導(dǎo)聯(lián)的低電壓(可能因其為ATTR 型CA[14])，沒有與心臟彩超結(jié)果形成矛盾，因此第一時間并未懷疑是CA?；颊呤状涡呐K彩超檢查也未提示本病，在隨后的心臟核磁共振及ECT 靜息心肌像檢查提示存在心肌淀粉樣變性后，再次行心臟超聲檢查時，才發(fā)現(xiàn)圖像呈典型的心肌呈顆粒狀、“閃爍樣”外觀(如圖3)。因此，通過心臟彩超篩查心肌淀粉樣變，對于心臟彩超檢查操作者有較高的技術(shù)和經(jīng)驗要求，重復(fù)性低，可能存在圖像干擾，容易出現(xiàn)漏診。心臟核磁共振對于CA 診斷較彩超更有可重復(fù)性，主觀技術(shù)要求低于彩超，可重復(fù)性更高，可以減少人為因素導(dǎo)致的漏診，可以作為篩查心肌淀粉樣變性的首選手段。不同的CA分型，治療方案的不同，AL 型需要化療或者干細(xì)胞移植，診斷需謹(jǐn)慎，可以先進(jìn)行游離血清輕鏈蛋白分析，有異常時再進(jìn)一步行光譜測定蛋白質(zhì)組學(xué)或者是免疫電子顯微鏡檢查確定淀粉樣蛋白是否與輕鏈相關(guān)，最終需行骨髓穿刺活檢對漿細(xì)胞病進(jìn)行診斷。心肌核素顯像檢查，心肌對于造影劑攝取狀態(tài)可以作為診斷ATTR 型的依據(jù)，本例患者游離血清輕鏈蛋白分析未見異常，結(jié)合患者心肌核素顯像心肌對于造影劑呈高攝取狀態(tài)，可診斷為心肌淀粉樣變性(ATTR 型)。

臨床工作中，當(dāng)患者表現(xiàn)為不明原因的充血性心力衰竭，心電圖肢導(dǎo)聯(lián)及胸導(dǎo)聯(lián)低電壓，心臟彩超表現(xiàn)為雙房增大，左室肥厚，舒張功能不全，懷疑心肌淀粉樣變性時可行心臟核磁共振檢查用以排查，通過心肌核素顯像、實驗室檢查及組織活檢進(jìn)行分型。組織穿刺活檢建議選擇皮下脂肪活檢，心內(nèi)膜下心肌穿刺活檢，此操作危險性高，難度大，患者接受度低。如未行組織活檢，心肌核素顯像可診斷ATTR 型CA，但AL型仍需組織活檢確診。

綜上所述，心肌淀粉樣變性屬于罕見疑難疾病，難以根治，臨床工作中需要熟悉掌握CA 的診斷思路和流程，早發(fā)現(xiàn)、早診斷，通過化療、器官管移植等改善患者預(yù)后，當(dāng)進(jìn)展到后期，以心衰為主時，治療僅能改善癥狀，患者一般預(yù)后仍較差。