小劑量利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥的Meta分析

劉祥祥 王健紅 梁蓉

原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)是臨床常見的自身免疫性出血性疾病，其發(fā)病率約為5～10/100 000人，各年齡段均可發(fā)病，成人多為慢性型。臨床上治療ITP首選糖皮質(zhì)激素，近期有效率約為80%，但長期有效率較低，近80%的患者在激素減量后反復(fù)發(fā)作，需行二線治療[1-2]。利妥昔單抗(RTX)為抗CD20單克隆抗體，可有效清除體內(nèi)B淋巴細(xì)胞，減少自身抗體生成，是指南推薦的ITP的二線治療藥物[3]。國內(nèi)外均有小劑量RTX聯(lián)合地塞米松(DXM)治療ITP的文獻(xiàn)報道，療效顯著[4-6]，但各研究納入患者的例數(shù)均較少，缺乏大樣本的隨機(jī)對照試驗(RCT)加以驗證。本研究采用Meta分析的方法對已發(fā)表的小劑量RTX聯(lián)合DXM方案與單用DXM方案治療ITP的RCT進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為ITP的臨床治療提供更為可靠的依據(jù)。

資料與方法

1.文獻(xiàn)檢索：計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、VIP、WanFang Data、CNKI、CBM數(shù)據(jù)庫中涉及小劑量RTX聯(lián)合DXM治療成人ITP的RCT研究，同時手工檢索相關(guān)雜志，追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞為“小劑量利妥昔單抗、地塞米松、原發(fā)免疫性血小板減少癥”，英文檢索詞為“Rituximab、Dexamethasone、Immune thrombocytopenia”。檢索時間為數(shù)據(jù)庫建庫日期至2019年12月。

2.文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為成人ITP患者，ITP診斷符合《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)》[3]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②干預(yù)措施為小劑量RTX聯(lián)合DXM方案治療；③結(jié)局指標(biāo)按《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)》中的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，完全反應(yīng)(CR)：出血癥狀消失，PLT計數(shù)≥100×109/L；有效(R)：出血癥狀消失，PLT計數(shù)≥30×109/L，PLT計數(shù)≥2倍基礎(chǔ)PLT計數(shù)；總反應(yīng)(OR)=CR+R；④研究類型為RCT。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為妊娠、哺乳期婦女、嚴(yán)重心血管疾病患者、嚴(yán)重肝腎疾病患者、精神病患者、合并惡性腫瘤者。②同一研究重復(fù)報道或結(jié)局資料缺失。

3.文獻(xiàn)篩選和資料提取：文獻(xiàn)篩選由2名研究者獨立完成，并交叉核對，有爭議者討論決定是否納入。提取的文獻(xiàn)內(nèi)容包括:(1)一般資料：文獻(xiàn)的題目、作者、發(fā)表時間和文獻(xiàn)來源；(2)試驗設(shè)計的一般特征，包括研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施等；(3)結(jié)局指標(biāo)：CR、R、OR、不良反應(yīng)(感染、電解質(zhì)紊亂、高血糖、高血壓)。

4.文獻(xiàn)質(zhì)量評價：質(zhì)量評價內(nèi)容包括隨機(jī)分組方法、盲法、分配隱藏、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚，以上各條目按“是”(低偏倚風(fēng)險)、“不清楚”、及“否”(高偏倚風(fēng)險)為評價結(jié)果。

5.統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析，計數(shù)資料的效應(yīng)量采用比值比(OR)表示。首先對檢出文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。若P≤0.05且I2≥50%時，表明有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)分析異質(zhì)性來源和原因，如無臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P>0.05，I2﹤50%，表明納入文獻(xiàn)間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如異質(zhì)性明顯是由納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不同導(dǎo)致，可采用敏感性分析評價結(jié)果的穩(wěn)定性，采用倒漏斗圖和Egger’s檢驗檢測文章潛在的發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1.納入研究的基本特征：初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)518篇，閱讀文題、摘要、全文，嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行總結(jié)，剔除重復(fù)報道和結(jié)局指標(biāo)不全的文獻(xiàn)，共排除文獻(xiàn)507篇，最終納入11項研究[7-17]，共679例患者。納入研究的發(fā)表時間為2014～2019年，患者的年齡范圍為12～65歲，治療組和對照組患者的基線資料一致，具有可比性，文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價:納入研究均為RCT，未提及具體隨機(jī)分組方法；納入研究均未提及分配隱藏及是否應(yīng)用盲法；11項研究均完整性報告研究結(jié)果，表明納入研究的方法質(zhì)量評價一般。

3.Meta分析結(jié)果

(1)CR：共10項研究[7-16](599例患者)報告了小劑量RTX聯(lián)合DXM方案和單用DXM方案治療ITP的CR。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，治療組的CR明顯高于對照組(OR=3.74,95%CI2.15～6.50,P<0.000 01)，見圖2。

圖2 小劑量RTX聯(lián)合DXM方案和單用DXM方案治療ITP的CR的Meta分析森林圖

(2)R：共10項研究[7-16](599例患者)報告了小劑量RTX聯(lián)合DXM方案和單用DXM方案治療ITP的R。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組R比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.84，95%CI0.59～1.20,P=0.34)，見圖3。

圖3 小劑量RTX聯(lián)合DXM方案和單用DXM方案治療ITP的R的Meta分析森林圖

(3)OR：共11項研究[7-17](679例患者)報告了小劑量RTX聯(lián)合DXM方案和單用DXM方案治療ITP的OR。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，治療組的OR率明顯高于對照組(OR=4.85,95%CI3.28～7.17,P<0.000 01)，見圖4。

圖4 小劑量RTX聯(lián)合DXM方案和單用DXM方案治療ITP的OR的Meta分析森林圖

(4)不良反應(yīng)：共4項研究[10，12，15-16](267例患者)報告了感染、高血糖的發(fā)生率，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(分別為OR=0.81,95%CI0.44～1.49,P=0.49和OR=1.16,95%CI0.61～2.22,P=0.65)。共5項研究[10，12，14-16](314例患者)報告了高血壓、電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(分別為OR=1.15,95%CI0.62～2.13,P=0.66和OR=1.31,95%CI0.72～2.39,P=0.38)。

4.敏感性分析：逐一剔除每一項研究，對剩余研究重新行Meta分析，將新的合并效應(yīng)值與未剔除前的結(jié)果進(jìn)行比較，敏感性分析結(jié)果顯示，各項結(jié)局指標(biāo)均未出現(xiàn)明顯改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，無離群研究。

5.發(fā)表偏倚檢測：針對ITP患者治療后的CR、PR、OR的倒漏斗圖基本對稱，Egger’s檢驗結(jié)果顯示，CR、R、OR的P值分別為0.125、0.276、0.469,提示不同結(jié)局指標(biāo)中各項研究不存在明顯發(fā)表偏倚。

討 論

ITP的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前普遍認(rèn)為ITP是一種以血小板減少為特征的獲得性自身免疫性疾病[18]，其發(fā)病與T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫紊亂，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞功能異常，產(chǎn)生抗血小板自身抗體IgG，最終導(dǎo)致血小板破壞增多、生成不足相關(guān)[19]。DXM屬于糖皮質(zhì)激素，可抑制巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞聚集，能夠抑制T淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，具有減輕細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的作用[20]。其起效快，近期有效率達(dá)80%，但對部分ITP患者的療效有限，且療效不能維持。RTX為CD20單克隆抗體，對CD20陽性B淋巴細(xì)胞具有較強(qiáng)親和力，可與B淋巴細(xì)胞表面的CD20受體特異性結(jié)合，引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞溶解死亡，減少抗體產(chǎn)生[21]。但其起效慢，通常在首次用藥后4～8周起效。因此，DXM聯(lián)合RTX治療ITP有助于增加血小板計數(shù)，可發(fā)揮良好的治療作用[22]。

糖皮質(zhì)激素常見的不良反應(yīng)包括高血壓、高血糖、電解質(zhì)紊亂、免疫力低下、感染、骨質(zhì)疏松等，大劑量DXM沖擊治療的激素相關(guān)不良反應(yīng)較小，患者耐受性好。此外，由于淋巴干細(xì)胞和漿細(xì)胞上不表達(dá)CD20，不會引起淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著下降，也較少影響T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)，其不良反應(yīng)較小，因此患者對RTX有良好的血液學(xué)耐受性。有研究報道，RTX聯(lián)合DXM治療小兒難治性ITP的療效確切，不良反應(yīng)較少[23]；也有多項研究結(jié)果顯示小劑量RTX聯(lián)合DXM治療成人ITP取得了較好療效，且不增加患者的不良反應(yīng)，患者的耐受性尚可[7-9]，但以上研究的樣本量均較小，臨床缺乏小劑量RTX聯(lián)合DXM治療ITP的大樣本RCT，其療效及安全性的系統(tǒng)評價亦有待證實。

本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法，搜集近年來發(fā)表的小劑量RTX聯(lián)合DXM治療ITP的RCT研究，比較小劑量RTX聯(lián)合DXM方案和單用DXM方案治療ITP的療效及不良反應(yīng)，對臨床工作具有重要意義。本Meta分析結(jié)果顯示，與單用DXM方案相比，小劑量RTX聯(lián)合DXM治療ITP的CR及OR明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而兩組的不良反應(yīng)(感染、電解質(zhì)紊亂、高血壓、高血糖)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且患者可耐受。本研究中的敏感性分析結(jié)果提示Meta分析結(jié)果尚穩(wěn)定，發(fā)表偏倚檢測無顯著的偏倚，說明本研究結(jié)果較為可靠。

本Meta分析尚存在一定的局限性：(1)本研究納入的11篇文獻(xiàn)均未提及具體的隨機(jī)方法、盲法及分配隱藏，納入研究方法學(xué)質(zhì)量欠佳，且系統(tǒng)評價僅納入已發(fā)表的文獻(xiàn)，單個研究的樣本量有限，影響研究質(zhì)量。(2)本研究納入的部分研究對治療后患者的不良反應(yīng)僅進(jìn)行描述性報告，未進(jìn)一步量化。(3)本研究的觀察時間短，對長期療效不確定，且未收集到有關(guān)性價比方面的數(shù)據(jù)。

綜上所述，小劑量RTX聯(lián)合DXM治療成人ITP的療效明顯，不良反應(yīng)較小。但由于本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量、患者數(shù)量及研究設(shè)計的局限性，上述結(jié)果有待在今后的臨床研究中進(jìn)一步驗證。