二肽基肽酶-4抑制劑改善糖尿病患者心血管疾病預(yù)后 研究進(jìn)展

宋朕，王超

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院CCU，河北 保定 071000)

0 引言

眾所周知，2型糖尿病(T2DM)是一種以高血糖為特征的慢性心臟代謝疾病，與心肌梗死、中風(fēng)、心力衰竭和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體-2 (SGLT-2)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)和二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑是三種新型降糖藥物。多項(xiàng)評(píng)估SGLT2抑制劑或GLP-1RA心血管效應(yīng)的薈萃分析表明，這兩種藥物都降低了心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[1,2]，且SGLT-2抑制劑比GLP-1RA在更大程度上降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)[3]。近年來，針對(duì)不同DPP-4抑制劑對(duì)心血管系統(tǒng)的影響進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，但結(jié)果好壞參半，因此就DDP-4抑制劑改善糖尿病患者心血管疾病預(yù)后展開綜述，討論DPP-4抑制劑在心血管疾病中的應(yīng)用前景。

1 DDP-4抑制劑降糖機(jī)制

胃腸道激素胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依賴性胰島素多肽(GIP)分別由腸粘膜的內(nèi)分泌L-細(xì)胞和k-細(xì)胞在餐后分泌。GLP-1和GIP的促胰島素作用產(chǎn)生的胰島素約占餐后胰島素分泌的60%。值得注意的是，腸促胰島素作用在T2DM中減弱。其原因可能是高血糖通過減慢胃排空速度，顯著降低餐后GIP和GLP-1的水平[4]。GLP-1在T2DM高血糖狀態(tài)下仍能刺激胰島素分泌，并通過皮下或靜脈注射外源性GLP-1可在高血糖條件下恢復(fù)腸促胰島素作用，并產(chǎn)生足夠的胰島素反應(yīng)。而DPP-4負(fù)責(zé)GLP-1的降解。因此，DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4的降解，進(jìn)而維持GLP-1的水平，從而達(dá)到降低血糖的目的。

2 DPP-4抑制劑對(duì)心血管及心衰住院影響的相關(guān)臨床試驗(yàn)

沙格列汀[5]、阿格列汀[6]、西格列汀[8]和利格列汀[9-11]已經(jīng)在心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者中進(jìn)行了大規(guī)模前瞻性的臨床試驗(yàn)。四種列汀對(duì)心血管死亡、心肌梗死或卒中方面綜合影響均為中性，但是沙格列汀與安慰劑相比增加了心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)[5]，阿格列汀在近期急性冠脈綜合征的T2DM的患者中，在隨機(jī)分組后因心力衰竭死亡的風(fēng)險(xiǎn)是高的[7]。因此美國(guó)食品與藥品管理局就沙格列汀與阿格列汀針對(duì)心衰患者發(fā)出了警告。維格列汀并沒有進(jìn)行專門的心血管結(jié)果試驗(yàn)，不過相關(guān)的一些研究得出了與其他DDP-4抑制劑相同的結(jié)論[12]。

2.1 沙格列汀—SAVOR-TIMI 53試驗(yàn)

該研究將16，492例心血管事件高危的T2DM患者，隨機(jī)接受沙格列汀或安慰劑治療，平均隨訪2.1年。沙格列汀并沒有增加心血管死亡、心肌梗死或卒中事件的發(fā)生，但是它傾向于增加已經(jīng)存在心力衰竭患者的心衰住院率[5]?？梢园l(fā)現(xiàn)沙格列汀在心血管死亡、心肌梗死或卒中事件的作用為中性，但增加了心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)。因此，美國(guó)食品與藥品管理局發(fā)布了一個(gè)安全警報(bào)，建議心力衰竭患者停用沙格列汀。

2.2 阿格列汀—EXAMINE試驗(yàn)

該研究隨機(jī)分配5380例近期ACS的T2DM患者，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)40個(gè)月(中位數(shù)為18個(gè)月)。心血管死亡、心肌梗死或卒中事件發(fā)生在阿格列汀組305例和安慰劑組316例，阿格列汀與安慰劑相比主要不良心血管事件的發(fā)生率沒有增加[6]。在EXAMINE試驗(yàn)中評(píng)估了因心力衰竭入院的情況，對(duì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)分組后發(fā)生的額外的非致命性心血管事件(特別是因心衰住院)與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而阿格列汀和安慰劑之間發(fā)生心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)相似[7]。因此，美國(guó)食品與藥品管理局建議心衰患者應(yīng)考慮停用阿格列汀。

2.3 西格列汀—TECOS試驗(yàn)

該研究隨機(jī)分配14，671例T2DM患者，在他們現(xiàn)有的治療中添加西格列汀或安慰劑治療，平均隨訪3.0年。西格列汀在主要的心血管死亡、心肌梗死或卒中方面與安慰劑相當(dāng)，而且兩組的心力衰竭住院率無差異[8]?？梢园l(fā)現(xiàn)，西格列汀在T2DM患者中不良心血管事件及因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)均是中性的，而且是安全的。

2.4 利格列汀- CARMELINA試驗(yàn)/CAROLINA試驗(yàn)

CARMELINA試驗(yàn)將6991例具有高心血管和腎病風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者隨機(jī)分配接受利格列汀或安慰劑加常規(guī)治療，平均隨訪2.2年。心血管死亡、心肌梗死或卒中事件發(fā)生在利格列汀組434例和安慰劑420例。利格列汀與安慰劑相比，在心血管死亡、心肌梗死或卒中方面具有非劣風(fēng)險(xiǎn)[9]。利格列汀與安慰劑進(jìn)行的心力衰竭和相關(guān)結(jié)局的二次分析，利格列汀對(duì)心衰住院的發(fā)生率、心血管死亡或復(fù)發(fā)心衰住院事件的風(fēng)險(xiǎn)均沒有影響[10]。

CAROLINA試驗(yàn)將6042例心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)(定義為：已記錄的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，多種心血管危險(xiǎn)因素，70歲以上及存在微血管并發(fā)癥的證據(jù))的T2DM患者，除常規(guī)治療外，患者隨機(jī)添加利格列汀或格列美脲治療，平均隨訪6.3年。心血管死亡、心肌梗死或卒中事件發(fā)生在利格列汀組356例和格列美脲組362例，利格列汀沒有降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的風(fēng)險(xiǎn)[11]。綜上，兩項(xiàng)試驗(yàn)均表明利格列汀在T2DM患者中不良心血管事件及因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)是中性的，但該兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)為正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，需要后續(xù)結(jié)果的公布綜合評(píng)判。

2.5 維格列汀

一項(xiàng)大型的薈萃分析，從40項(xiàng)雙盲，隨機(jī)對(duì)照III期和IV期維格列汀研究中收集了患者的數(shù)據(jù)。9599例接受了維格列汀和7847例接受安慰劑或非維格列汀治療。維格列汀與心血管死亡、心肌梗死或卒中風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)，也不會(huì)增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

3 DDP-4抑制劑對(duì)心血管影響的機(jī)制

動(dòng)物模型研究支持抑制DPP-4抑制劑對(duì)改善內(nèi)皮功能和血壓有良好作用[13]，與在動(dòng)物中的積極作用相反，DPP-4抑制劑對(duì)人的內(nèi)皮功能的影響一直不一致。

3.1 DDP-4抑制劑對(duì)血管功能的影響

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，利格列汀對(duì)T2DM患者大血管功能無影響，但能顯著改善空腹?fàn)顟B(tài)下的微血管功能[14]。另外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明，西格列汀對(duì)血管內(nèi)皮功能無影響[15]。

3.2 DDP-4抑制劑對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C明，DDP-4抑制劑可以減少動(dòng)脈粥樣硬化[19]，但前面提到的幾項(xiàng)大型前瞻性DDP-4抑制劑對(duì)心血管影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻是中性的。

3.3 DDP-4抑制劑對(duì)血壓的影響

在血壓方面，維格列汀可以通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子降低血壓[16]。一個(gè)明顯的解釋是，降壓的效果的量級(jí)較小(1-3 mmHg)尤其是作為次要終點(diǎn)時(shí)，可能不容易觀察到。事實(shí)上，對(duì)已發(fā)表的DPP-4抑制劑數(shù)據(jù)進(jìn)行的大型薈萃分析并不支持對(duì)血壓的影響[17]。

3.4 DDP-4抑制劑對(duì)心功能的影響

DPP-4抑制劑在心力衰竭的壓力超載模型已經(jīng)被一致證明可以改善心室重構(gòu)以及改善心力衰竭的嚴(yán)重程度[18]。同樣，通過藥物和遺傳抑制DPP-4可以逆轉(zhuǎn)糖尿病舒張期左心室功能障礙和壓力超負(fù)荷引起的左心室功能障礙[18]。但SAVORTIMI 53試驗(yàn)[5]和EXAMINE試驗(yàn)[7]卻得出不一致的結(jié)果。

3.5 DPP-4抑制劑對(duì)主要心血管事件缺乏益處的原因，

理論上可能與這些具有里程碑意義的試驗(yàn)的隨訪時(shí)間相對(duì)較短有關(guān)。然而，這種可能性似乎不太可能，因?yàn)橥葧r(shí)間內(nèi)，使用GLP-1RA(也可通過GLP-1途徑增強(qiáng)信號(hào))治療降低了發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，增強(qiáng)GLP-1的作用可以抑制斑塊生長(zhǎng)和修飾斑塊組成，來抑制斑塊進(jìn)展并促進(jìn)斑塊穩(wěn)定[20]。然而，DPP-4抑制劑可能沒有這種作用，因?yàn)檫@些藥物主要增強(qiáng)胃腸道中GLP-1的水平，對(duì)體循環(huán)中的GLP-1受體影響不大。此外，DPP-4抑制劑增強(qiáng)了基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)的作用，SDF-1是一種促進(jìn)斑塊生長(zhǎng)和不穩(wěn)定的促炎性趨化因子。DPP-4抑制劑對(duì)內(nèi)源性SDF-1的增強(qiáng)可能會(huì)抵消GLP-1信號(hào)增強(qiáng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化缺血性事件的作用[20]。

4 小結(jié)與展望

糖尿病患者易發(fā)生血管病變和隨后的心血管疾病，這仍然是這些患者死亡和殘疾的主要原因。DPP-4抑制劑被廣泛應(yīng)用于T2DM，已被證實(shí)安全且副作用小。盡管存在一些爭(zhēng)議，但大多數(shù)臨床和實(shí)驗(yàn)研究的證據(jù)表明，DPP-4抑制劑可能對(duì)心血管有潛在的有利影響，它們對(duì)心血管疾病的額外治療作用將對(duì)糖尿病和各種心血管并發(fā)癥患者具有前瞻性應(yīng)用價(jià)值。由于目前臨床試驗(yàn)數(shù)量少、短期、藥物特異性的限制，需要長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)才能確定其對(duì)心血管疾病的確切影響。