真性紅細胞增多癥合并腦梗死一例

周紅牡 曹非

患者，男，53歲，因“右下肢麻木半年”于2020年7月2日入院。患者半年前無明顯誘因出現(xiàn)右下肢麻木、無力，尚可獨立行走，自感右下肢肌肉萎縮，無肌肉顫動、吐詞不清、吞咽困難、意識障礙等不適。曾在當?shù)蒯t(yī)院就診，具體經(jīng)過不詳，治療后無明顯好轉。為求進一步治療，門診以“右下肢麻木”收入華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊呒韧懈哐獕翰∈?，血壓最高達170/110 mmHg，平素服用尼福達治療，每日1次，每次20 mg；吸煙20余年，每日20支。入院體格檢查：T 36.2 ℃，P 79次/分，R 20次/分，BP 141/100 mmHg，神志清楚，心音正常，心律齊，無雜音，肺部聽診呼吸音正常，無胸膜摩擦感；腹部軟，無壓痛及反跳痛，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)專科檢查：神志清楚，語言流利，查體配合，顱神經(jīng)征(-)，頸部軟，四肢肌力及肌張力正常，右下肢淺感覺減退，右膝反射、踝反射較左側活躍，右臀肌稍萎縮，共濟運動正常，病理征(-)。實驗室檢查結果：血常規(guī)：WBC計數(shù)9.55×109/L(3.50～9.50×109/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同),紅細胞計數(shù)6.97×1012/L(3.80～5.10×1012/L)，血紅蛋白207 g/L(115～150 g/L)，紅細胞壓積61.4%(35.0%～55.0%)，PLT計數(shù)373×109/L(125～350×109/L)，中性粒細胞百分比81.7%(40.0%～75.0%)，淋巴細胞百分比8.5%(20.0%～50.0%)，凝血功能：活化部分凝血活酶時間(APTT)47.9 s(25.0～37.0 s)，纖維蛋白原(FIB)1.73 g/L(2.0～4.0 g/L)，凝血酶時間(TT)21.7 s(12.0～16.0 s)，D-二聚體、肝腎功能、甲狀腺功能、腫瘤標志物(甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原199、糖類抗原153、神經(jīng)元特異性烯醇化酶)、葉酸、維生素B12、自身免疫抗體全套(類風濕因子、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗組蛋白抗體、抗SS-B抗體、抗著絲點抗體)檢查結果均正常。心電圖檢查結果正常。雙下肢血管超聲檢查結果：深靜脈回流通暢，雙下肢動脈少許細小粥樣硬化斑塊形成，血流通暢。頭顱核磁共振(MRI)平掃+頭顱動脈磁共振血管成像(MRA)+頸椎平掃檢查結果：1.雙側頂葉、半卵圓中心、右側小腦半球多發(fā)軟化灶并膠質(zhì)增生；2.腦萎縮；3.腦動脈粥樣硬化；4.脊柱退行性改變。肌電圖檢查結果：1.放松：右股內(nèi)肌、脛前肌、腓腸肌、肱二頭肌未見異常自發(fā)電位，輕收縮受檢肌運動單位電位平均波幅、時限未見異常，大力收縮受檢肌呈混合相平均電位1.0～2.0 mV；2.雙下肢H反射：H波潛伏期正常，右側波幅降低，所查神經(jīng)運動及感覺傳導未見異常，右脛神經(jīng)F波未見異常。骨髓細胞學檢查結果：骨髓有核細胞增生活躍，中性粒細胞、嗜堿性粒細胞占52%，原始紅細胞、早幼紅細胞、中幼紅細胞、晚幼紅細胞占39%，成熟紅細胞排列密集，全片見巨核細胞179枚，成熟紅細胞排列密集，骨髓像幼紅細胞及成熟紅細胞比值增高，考慮骨髓增殖性腫瘤(MPN)[真性紅細胞增多癥(PV)待排],見圖1。入院診斷：1.腦梗死；2.MPN：PV待排；3.高血壓病3級(極高危)。給予患者金路捷+倍清星+克林澳靜脈滴注，口服尼福達+阿司匹林腸溶片+立普妥+泮立蘇+丁苯肽治療，待基因檢測結果出來后再酌情使用羥基脲。2020年7月10日患者復查血常規(guī)：紅細胞計數(shù)7.23×1012/L，血紅蛋白208 g/L，紅細胞壓積63.8%，PLT計數(shù)414×109/L，中性粒細胞百分比77.2%，淋巴細胞百分比11.7%，血清紅細胞生成素(EPO):2.1 U/L(4.3～29.0 U/L),紅細胞分布寬度標準差52.5 fl。JAK2 V617F突變定性檢測報告：JAK2基因V617F突變(+)；MPLW515L/K基因突變定性檢測報告：MPL基因W515L/K突變(-)；CALR基因9號外顯子突變檢測報告：CALR基因(-)。囑患者繼續(xù)口服羥基脲(1.0 g每日3次)、碳酸氫鈉片(1.0 g每日3次)、別嘌醇片(0.1 g每日3次)、吲哚布芬片(0.1 g每日3次)、邦之(2 mg每晚1次)、尼福達(20 mg每日1次)、必洛斯(8 mg每日1次)、泮立蘇(40 mg每日1次)、恩必普(0.2 g每日3次)?；颊甙Y狀好轉后帶藥出院。出院診斷：1.腦梗死；2.腦動脈粥樣硬化；3.PV；4.高血壓病3級(極高危)。出院后隨訪3個月患者狀態(tài)良好。

圖1 患者骨髓細胞學檢查結果(免疫組織化學染色，×400)

討 論

腦梗死是各種原因?qū)е碌娘B腦動脈粥樣硬化，大動脈粥樣硬化、小動脈閉塞和心源性栓塞是3種導致腦梗死的最主要病因。腦梗死常見的高危因素主要包括年齡、吸煙史、高血脂、糖尿病、高血壓、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥及心臟疾病等[1]。PV所致的腦梗死臨床上較少見，PV是一種造血干細胞的克隆性慢性骨髓增殖性疾病，疾病發(fā)展分為兩個階段：首先是增殖期或紅細胞增多期，表現(xiàn)為紅細胞增多；其次是紅細胞增多后期，表現(xiàn)為全血細胞減少、髓外造血、肝脾腫大、脾功能亢進及骨髓纖維化[2]。PV的兩個主要臨床表現(xiàn)是出血和血栓，少部分患者可發(fā)展為急性白血病。PV致腦血管病以腦梗死多見，其中又以多發(fā)性腦梗死為主，引起顱內(nèi)出血相對少見[3]。腦梗死發(fā)生的機制不明，目前主要考慮是由于患者血細胞增多，血細胞比容升高，血容量增多，導致血流速度降低，使血液黏滯度增高，出現(xiàn)血管內(nèi)壓力增高，造成血管內(nèi)膜損傷，尤其伴有PLT增多時，會形成血栓。PV導致的腦梗死發(fā)病隱匿、進展較緩慢，且特異性稍差，臨床上很容易誤診、漏診[4]。

研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)PV患者中存在JAK2 V617F基因突變，JAK2突變主要在造血祖細胞的造血干細胞集落中發(fā)現(xiàn)，V617F突變位于JAK2的JH2假激酶區(qū)，JAK2 V617F突變是JAK2基因第14號外顯子上的鳥嘌呤點被胸腺嘧啶取代，導致JAK2中JH2結構域第617位的纈氨酸錯義編碼為苯丙氨酸，使JH2區(qū)域折疊結構發(fā)生改變，空間結構不穩(wěn)定，JAK2的激酶活性增強，JH2活化環(huán)相互接近從而造成受體磷酸化，引發(fā)一系列下游信號傳導通路異常，導致細胞的過渡增殖和細胞凋亡減少，引起內(nèi)生性的紅細胞系克隆性生成[5]。因此，對于疑似PV患者，除血液和骨髓常規(guī)檢查外，還應行基因檢測，以明確診斷[6]。本例患者入院后血常規(guī)檢查結果提示血紅蛋白為207 g/L，且三系血細胞均增多，骨髓細胞學檢查結果提示幼紅細胞及成熟紅細胞比值增高，基因檢測結果發(fā)現(xiàn)MPL基因W515L/K突變陰性，JAK2V617F基因陽性，CALR基因陰性。根據(jù)WHO推薦PV的診斷標準，該患者符合PV診斷。PV合并腦梗死的治療首先需積極控制可逆轉的危險因素，降低血液粘度，將紅細胞比容(HCT)和血容量控制在正常范圍，單純的擴容及抗PLT聚集治療療效欠佳，需采用靜脈放血及骨髓抑制療法，能有效減少血細胞總量，減低心臟負荷，改善循環(huán)，增強腦供養(yǎng)，更好地改善局灶性腦缺血損傷癥狀，提高患者生活質(zhì)量[7]。

本例患者為中年男性，有發(fā)生腦梗死的危險因素，如吸煙史、高血壓病史，使PV易漏診、誤診。在臨床診療中，除需要注意腦梗死的常見危險因素外，還需要關注紅細胞、PLT等指標，若水平升高，需要多次復查，并根據(jù)病情行骨髓細胞學檢查及相關的基因檢測，找出腦梗死的發(fā)病原因，做到早診斷、早治療，提高臨床療效[8]。