1例POEMS綜合征合并干燥綜合征的診斷及治療

孫雪茜，鄒曉軍，付冰冰，孫曉鵬

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江佳木斯154000

POEMS 綜合征是由漿細胞異常增殖引起的多系統(tǒng)損害，主要臨床表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)病變、內(nèi)臟腫大、內(nèi)分泌疾病、M 蛋白和皮膚改變［1］。干燥綜合征是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，典型癥狀是口、眼干燥，也可累及腺體外的其他組織器官如肺、腎、肝、神經(jīng)、關(guān)節(jié)、皮膚等，導(dǎo)致多種不同的臨床表現(xiàn)，臨床上極易誤診［2-4］。POEMS 綜合征和干燥綜合征互為對方的鑒別診斷項目，兩者關(guān)系密切。目前有關(guān)POEMS 綜合征合并干燥綜合征的報道罕見。2020 年 7 月，我們治療了 1 例 POEMS 綜合征合并干燥綜合征的患者，現(xiàn)就其臨床資料進行分析，以探討POEMS 綜合征合并干燥綜合征的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

1.1 基本資料及主訴 患者女，64 歲，于2020 年7月28 日因“間歇性發(fā)熱9 年伴皮膚變黑，加重喘憋1個月”入院治療?；颊邽橹欣夏陭D女，起病緩慢，病程長。患者9 年前無明顯誘因出現(xiàn)高熱，最高體溫可達40 ℃，口服退熱藥后溫度可降至正常，熱退時伴大汗，熱退后周身皮膚表面有皮屑大片狀脫落，繼而出現(xiàn)皮膚發(fā)黑、發(fā)硬伴瘙癢，患者于外院治療，未明顯緩解。1 個月前患者無明顯誘因再次出現(xiàn)高熱，體溫高達40 ℃，上述癥狀加重，伴皮膚表面硬化、瘙癢明顯，口干、眼干，面部出現(xiàn)少量散在瘀斑樣皮疹，同時患者感覺憋喘，夜間平躺時明顯，無咳嗽、咳痰，無脫發(fā)，無雷諾現(xiàn)象，門診以“結(jié)締組織病”收入風(fēng)濕免疫科?；颊呓? 個月來，精神欠佳，睡眠差，食欲明顯下降，尿頻，夜間每半小時1次，每次尿量少，口服沙星類藥物可緩解，體質(zhì)量減輕，自訴時有雙手及雙腳麻木感。

1.2 既往史 否認高血壓、冠心病、糖尿病病史，曾因血小板減少口服利可君，20 年前有左膝關(guān)節(jié)手術(shù)史，30 年前有節(jié)育手術(shù)史，有輸血史、氨曲南藥物過敏史，否認肝炎、結(jié)核等傳染病病史。

1.3 入院查體 體溫36.7 ℃，脈搏96 次/分，呼吸頻率24 次/分，血壓90/60 mmHg。神志清醒，呼吸平穩(wěn)，對答切題，口齒清晰，查體合作。面部可見數(shù)個淤點，壓之褪色，無疼痛。多數(shù)牙齒脫落，余牙根發(fā)黑，舌體干燥，舌苔減少。全身皮膚顏色發(fā)黑、硬化，表面有鱗屑狀皮損，蛻皮，以四肢伸面、頸前頸后及胸腹部為著，頸部、雙側(cè)腹股溝可觸及淋巴結(jié)腫大，大小約為2 cm×2 cm，有輕度壓痛，質(zhì)軟，活動尚可，頸部柔軟，無頸靜脈充盈，無甲狀腺腫大。胸部呈桶狀，肋間間隙增寬，雙肺叩診音清，呼吸音粗，吸氣末可聞濕啰音，未聞喘鳴聲，心臟邊界叩診不大，節(jié)律均勻，心音低鈍，心尖區(qū)可聽到收縮期雜音。腹部平坦，無腹部壓痛，無腹部反跳痛，肝臟未觸及，脾臟肋下及邊，頸靜脈回流征陰性。脊柱正常，活動正常，四肢發(fā)育正常，雙手指間關(guān)節(jié)腫脹，無壓痛，活動受限，左指末節(jié)指間關(guān)節(jié)彎曲，雙下肢無水腫。雙上肢肌力5級，雙下肢肌力接近4級。

1.4 輔助檢查 ①常規(guī)化驗指標(biāo)檢查：白細胞6.13×109/L，中性粒細胞百分比90.20%，紅細胞3.19×1012/L，血紅蛋白77.00 g/L，血小板820×109/L，尿蛋白陽性，天門冬氫氨基轉(zhuǎn)移酶100 U/L，r-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶53 U/L，白蛋白25.2 g/L，尿素1.82 mmol/L，肌酐125.2 μmol/L，鉀3.26 mmol/L，鈉132.0 mmol/L，鈣1.74 mmol/L，磷1.87 mmol/L。②常規(guī)凝血試驗：凝血酶時間27.5 s，纖維蛋白原1.79 g/L，D二聚體4.23 mg/L。③免疫相關(guān)指標(biāo)檢測：抗核抗體陽性1：100（顆粒型），抗雙鏈DNA抗體陰性，天然SS-A抗原強陽性，補體C3 0.42 g/L，補體C4 15.20 mg/dL，免疫球蛋白G 35.80 g/L，血清M 蛋白產(chǎn)生。④內(nèi)分泌相關(guān)指標(biāo)檢測：三碘甲狀腺原氨酸0.85 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸1.64 pmo1/L。⑤紅細胞沉降率檢測：紅細胞沉降率100 mm/h。⑥淋巴結(jié)檢查：左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)穿刺符合淋巴細胞反應(yīng)性增生。⑦其他輔助檢查：雙肺炎癥，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，左肺下葉鈣化，心包積液，右心大，三尖瓣重度反流，肺動脈高壓，左室舒張功能欠佳，心包腔少量積液，肝光點粗多、脂肪性變，膽囊壁水腫，膽囊炎并附壁膽固醇結(jié)晶，胰腺回聲粗，脾大，左眼淚液分泌2 mm/5 min，右眼淚液分泌3 mm/5 min，唾液流率1.5 mL/15 min。

1.5 臨床診斷 POEMS 綜合征合并干燥綜合征、慢性腎功能不全離子紊亂、低蛋白血癥、雙肺炎癥、心包積液、肺動脈高壓。

1.6 治療方法及結(jié)果 注射用甲潑尼龍60 mg，每日一次，靜脈滴注；注射用頭孢西酮鈉1.0 g，每12小時一次，靜脈滴注，抗炎；人血白蛋白5 g，每日一次，靜脈滴注，補充蛋白；奧美拉唑40 mg，每日一次，靜脈滴注，保護胃黏膜；迪巧600 mg，每日一次，嚼服；阿法骨化醇0.5 μg，每日一次，口服；茴三硫1片，每日三次，口服，緩解口干；氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯各一片，口服，間斷利尿；枸櫞酸鉀顆粒2 g，每日三次，口服，糾正低鉀?；颊咦≡褐委?7 天后癥狀好轉(zhuǎn)，現(xiàn)出院隨訪中。

2 討論

根據(jù)2002 年的干燥綜合征國際分類標(biāo)準(zhǔn)，患者有明顯的眼干、口干癥狀，支持干燥征的診斷，同時患者還有天然SS-A 抗原陽性表現(xiàn)，應(yīng)該考慮該患者為干燥綜合征，患者的淋巴結(jié)增大，周圍神經(jīng)癥狀均可用干燥綜合征解釋。但是，隨著患者病情的不斷進展，實驗檢查的不斷完善，M蛋白試驗檢查結(jié)果的出現(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)POEMS綜合征的診斷亦可成立。干燥綜合征患者可以出現(xiàn)相對良性的M 蛋白，通過相關(guān)文獻查閱我們發(fā)現(xiàn)，干燥綜合征患者和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者均可出現(xiàn)M 蛋白，并可多年持續(xù)良性病程，但該患者多處淋巴結(jié)腫大、脾大、心包積液，并逐漸出現(xiàn)心功能不全等表現(xiàn)，以及周圍神經(jīng)病的癥狀，我們認為以POEMS 綜合征來解釋更為確切。查閱干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)中的附注：需要除外頭面部放療史，丙肝病毒感染，艾滋病、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、移植抗宿主病及抗乙酰膽堿藥的應(yīng)用，本例應(yīng)歸屬此類情況。

POEMS 綜合征是一種以多發(fā)性神經(jīng)病變、器官肥大、內(nèi)分泌病、M 蛋白和皮膚變化為特征的綜合征。目前，它被認為是一種罕見的副腫瘤綜合征，是由漿細胞潛在的異常增殖形成的，其機制尚不清楚［5］。日本學(xué)者 CROW 于 1956 年首先描述，1969年FUKASE 將其作為一個獨立綜合征提出，1980年 BARDWICK 等 提 出 用 POEMS（polyneuropathy，organomegaly，endocrinopathy，M protein，and skin changes）描述該綜合癥，此后該名稱被廣泛接受。多神經(jīng)病變（Polyneuropathy，P）：半數(shù)患者因此而首診，半數(shù)患者因此而長期臥床。神經(jīng)病變累及特點為先感覺，后運動，對稱性由遠向近進行性加重；通常不全累及顱神經(jīng)及自主神經(jīng)，近半數(shù)存在視盤水腫，可有腦脊液檢查異?！獕毫υ龈撸鞍准毎蛛x（蛋白＞45 mg/dL，細胞數(shù)正常）。臟器腫大（Organo?megaly，O）：美國梅爾醫(yī)學(xué)中心報道，肝臟、脾臟、淋巴結(jié)腫大均各占25%。國內(nèi)報道，肝臟、脾臟、淋巴結(jié)腫大分別占72%、88%、63%。與日本相似，肝穿刺活檢為反應(yīng)性改變，淋巴結(jié)活檢為Castleman 病或反應(yīng)性增生。內(nèi)分泌功能異常（Endocrinopathy，E）：性腺功能減低最常見，男性常表現(xiàn)為勃起障礙（70%以上）和男性乳房女性化（約10%），女性通常表現(xiàn)為月經(jīng)稀少或停經(jīng)、泌乳。甲狀腺功能減低和糖尿病較常見。腎上腺功能減低約占15%，其他有甲狀旁腺功能減退、高泌乳素血癥等。M 蛋白（Monoclonal protein，M）：70%患者有血清M 蛋白陽性。M 蛋白水平不高，平均僅為1.1 g/dL。大多數(shù)M 蛋白輕鏈為λ型，重鏈為IgA、IgG，極少數(shù)重鏈為IgM。皮膚異常（Skin change，S）：色素沉著、多毛、硬化最常見。

國內(nèi)于1986 年報道首例POEMS 綜合征。2003年在日本的調(diào)查顯示，POEMS發(fā)病率約為0.3/萬［6］。2017 年，DISPENZIERI［7］提出了最新 POEMS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：包括2 個強制性標(biāo)準(zhǔn)、3 個一級標(biāo)準(zhǔn)和6 個二級標(biāo)準(zhǔn)。強制性標(biāo)準(zhǔn)：①多發(fā)性周圍神經(jīng)病變（脫髓鞘是典型的病變）；②單克隆漿細胞增殖性疾?。◣缀跛笑?鏈）。一級標(biāo)準(zhǔn)：①Castleman 病；②硬化性骨破壞；③血管內(nèi)皮細胞生長因子的增加。二級標(biāo)準(zhǔn)：①器官腫大（腫大的肝、脾、淋巴結(jié)?。?；②血管外部容量超負荷（水腫、胸腔積液或腹水）；③內(nèi)分泌疾?。I上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺、胰腺）；④皮膚變化（色素沉著、多毛、腎小球血管瘤、充血、手足發(fā)紺、面部發(fā)紅、指甲變白）；⑤視乳頭水腫；⑥血小板增多/紅細胞增多。如需確定診斷，應(yīng)同時滿足兩個強制性標(biāo)準(zhǔn)、至少一個一級標(biāo)準(zhǔn)和至少一個二級標(biāo)準(zhǔn)。POMES 患者還可以出現(xiàn)以下病變：①骨改變：97%可存在骨硬化性改變，其中約半數(shù)患者合并存在溶骨性改變，單純?nèi)芄切愿淖兒币?。孤立性骨病灶可見?5%的患者，常見受累部位包括骨盆、脊柱、肋骨及肢體骨，但骨骼疼痛、病理性骨折及高鈣血癥罕見。②Castleman ?。河址Q巨大淋巴結(jié)增生或血管濾泡性淋巴結(jié)增生，與POEMS綜合征密切相關(guān)，二者常伴發(fā)。國內(nèi)學(xué)者總結(jié)99 例POEMS 綜合征，其中43 例行淋巴結(jié)活檢的患者被診斷為Castle?man ?。?］。③心血管病變：動靜脈血栓均可發(fā)生，可出現(xiàn)壞疽、缺血、心梗、脾梗、腦梗或Budd-Chiari 綜合征，心肌病變和充血性心力衰竭亦可出現(xiàn)。④血管外水負荷增多：約半數(shù)患者可見肢體水腫、腹腔積液、胸腔積液。⑤肺部病變：主要表現(xiàn)為肺動脈高壓，可達25%。⑥腎臟病變：腎功能不全在POEMS綜合征中較為少見，具體機制仍不清楚，POEMS 綜合征患者的腎臟組織學(xué)表現(xiàn)多樣，主要累及腎小球，以膜增生性病變和內(nèi)皮損傷最常見［9-10］。

POEMS 綜合征的治療方法包括：①對癥輔助治療：神經(jīng)病變患者可給予神經(jīng)營養(yǎng)治療。對有漿膜積液和水腫的患者，應(yīng)采取胸腹腔穿刺、利尿、糾正低蛋白等治療。支持性治療還包括物理治療、康復(fù)鍛煉等。②局部放射治療：放療可顯著改善孤立性骨病患者的臨床癥狀［11］。③免疫抑制劑：為治療漿細胞疾病主要手段，和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療有效。④化療方案：POEMS 綜合征的化療方案有MP、VAD、CHOP 等，部分學(xué)者還使用CTX、硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素A 等，激素聯(lián)合美法倫的有效率為40%。⑤大劑量化療聯(lián)合造血干細胞移植（ASCT）：有報道稱ASCT 能明顯緩解 POEMS 綜合征患者的癥狀［12］，復(fù)發(fā)率低，但費用高，且植入綜合征、移植相關(guān)死亡率高。⑥丙種球蛋白。⑦中醫(yī)中藥：活血化瘀、補腎健脾等中藥。POEMS 綜合征的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸存在很大的個體差別，5 年生存率為60%，中位生存期為165個月，最終死因通常包括心臟衰竭、呼吸衰竭、腎臟衰竭、感染和進行性加重的惡病質(zhì)。

干燥綜合征和POEMS 綜合征互為對方的鑒別診斷項目，兩者關(guān)系密切，在本研究中尤為突出。本例患者符合干燥綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨著疾病的發(fā)展以及檢查的完善，POEMS 綜合征的診斷我們亦應(yīng)考慮。我們可以把干燥綜合征作為階段性診斷，而POEMS 綜合征作為現(xiàn)階段診斷。但兩種疾病的發(fā)生、轉(zhuǎn)化、演變過程到目前為止國內(nèi)外仍未有文獻提供相應(yīng)報道。值得我們考慮的是，該患者整個病程都存在POEMS綜合征？還是起病為干燥綜合征，隨著患者免疫系統(tǒng)紊亂的進一步異常，轉(zhuǎn)化為POEMS綜合征？從臨床特征看，本例患者干燥綜合征的診斷是成立的，文獻檢索未發(fā)現(xiàn)干燥綜合征轉(zhuǎn)歸為POEMS 綜合征的報道，但該病是一種良性淋巴增殖性疾病，在疾病的某階段發(fā)生漿細胞由分泌多克隆球蛋白向分泌單克隆球蛋白轉(zhuǎn)化的可能存在，甚至可能發(fā)生血液系統(tǒng)惡性腫瘤，需引起重視。

綜上所述，POEMS 綜合征合并干燥綜合征臨床罕見，診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)及實驗室檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果，治療措施以激素免疫抑制劑、抗炎、對癥治療為主。干燥綜合征有演變?yōu)镻OEMS 綜合征的可能，需引起重視。同時，POEMS 綜合征的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，首發(fā)癥狀各不相同［13-15］，盡管診斷標(biāo)準(zhǔn)日趨完善，提高了診斷的特異性和敏感性，但由于這種疾病臨床罕見，病變范圍廣泛，可以累及全身多個系統(tǒng)，患者經(jīng)?？赡鼙徽`診為其他疾病而延誤本病的治療［16-17］。因此，對于 POEMS 綜合征疑似患者需進行全面系統(tǒng)的問診、檢查及細致的鑒別診斷。有多系統(tǒng)損害的患者，更要進行全面的多系統(tǒng)、多學(xué)科相配合的相關(guān)檢查，及早對患者病情作出正確的診斷并予以治療。總之，POEMS 綜合征診治的關(guān)鍵是準(zhǔn)確識別、快速診斷、早期干預(yù)、系統(tǒng)治療，緩解癥狀，改善預(yù)后。