阿爾茨海默癥病理標(biāo)志物分子影像學(xué)研究進(jìn)展

趙若杞

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，上海 200032)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種以淀粉樣斑塊、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失為主要病理特征的進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病，也是導(dǎo)致癡呆的主要因素。流行病學(xué)研究[1]預(yù)測(cè)，截至2050年，中國AD患病率將從2019年的5.6%增加到11%，平均每年消耗9.12萬億美元。目前AD臨床診斷主要基于癥狀評(píng)估和認(rèn)知測(cè)試，但都是主觀性評(píng)價(jià)指標(biāo)，通常難以進(jìn)行橫向和縱向比較，而腦脊液等數(shù)生物標(biāo)志物檢測(cè)具有侵入性，難以實(shí)施和重復(fù)。因此，最具有應(yīng)用前景的篩查和診斷方法是以分子影像為代表的神經(jīng)影像學(xué)手段。

目前已有多種成像方法在臨床上被應(yīng)用于AD診斷。這些技術(shù)可大致分為計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、核磁共振成像(MRI)及各種衍生技術(shù)。CT多被用于描述大腦的解剖結(jié)構(gòu)，在AD診斷中可提供表現(xiàn)為以皮層為主的大腦體積減小和不成比例的海馬萎縮等影像學(xué)證據(jù)。從該技術(shù)發(fā)展而來的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和單正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPET)可根據(jù)血流量、耗氧量和葡萄糖利用率等提供有關(guān)大腦功能活動(dòng)強(qiáng)度的信息。18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)是PET-CT中最常用于檢測(cè)神經(jīng)元退行性變導(dǎo)致的腦葡萄糖消耗減少的神經(jīng)化學(xué)變化指標(biāo)之一。在該檢測(cè)手段中，大腦皮層頂葉和顳葉的放射性攝取減少是AD區(qū)別于其他情況的主要標(biāo)志性特征。MRI利用不同原理同樣可以檢測(cè)到患者大腦是否出現(xiàn)萎縮，尤其在T1加權(quán)的結(jié)構(gòu)磁共振中可半定量顯示海馬體、杏仁核及內(nèi)嗅皮層等部位的特征性體積變化。功能磁共振(fMRI)則可通過血流變化直觀地顯示腦內(nèi)神經(jīng)元活動(dòng)強(qiáng)度[2]。然而，這些目前廣泛應(yīng)用的成像技術(shù)局限于檢測(cè)大腦解剖學(xué)層面的結(jié)構(gòu)變化或代謝異常，因此只能起到指示性的區(qū)別作用，而不能成為確定性定量指標(biāo)。換言之，目前神經(jīng)影像學(xué)的檢測(cè)結(jié)果及其解讀存在很大差異，不足以滿足AD早期發(fā)現(xiàn)、疾病分級(jí)、治療評(píng)估和精確預(yù)后的需求。而細(xì)胞層面的病理變化等始動(dòng)因素遠(yuǎn)早于臨床癥狀的出現(xiàn)和解剖結(jié)構(gòu)的改變。針對(duì)AD流行病學(xué)特征(危險(xiǎn)因素、病因及病理生理進(jìn)程)尚未闡明和缺乏疾病逆轉(zhuǎn)性藥物的現(xiàn)狀，對(duì)于早期檢測(cè)其分子層面變化技術(shù)的需求是相當(dāng)迫切的。

分子神經(jīng)影像將針對(duì)分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)并合成的示蹤劑作為顯像劑，專門識(shí)別和結(jié)合淀粉樣沉積等AD特征性病理分子，有望改善AD的醫(yī)療干預(yù)效果。事實(shí)上，靶向β-淀粉樣蛋白沉積的PET放射性示蹤劑可將診斷水平前移至輕度認(rèn)知障礙(MCI)或應(yīng)用于高危人群篩查是非常重要的進(jìn)展。一些此類示蹤劑已經(jīng)成功地應(yīng)用于臨床。同時(shí)大量研究發(fā)現(xiàn)，作為一種具有復(fù)雜病理生理機(jī)制的疾病，AD有著許多不同的分子病理特征，均可以作為放射性示蹤劑的靶點(diǎn)。因此，有些放射性示蹤劑針對(duì)β-淀粉樣蛋白，另一些則可識(shí)別tau蛋白沉積及其變體或其他具有不同效力的靶點(diǎn)。鑒于此，現(xiàn)綜述一些最有前景的示蹤劑及其機(jī)制。

1 AD分子病理學(xué)和放射性示蹤劑靶點(diǎn)研究現(xiàn)狀

包括前額葉皮質(zhì)、扣帶回、顳葉和頂葉等特定區(qū)域的神經(jīng)元和突觸的特征性丟失導(dǎo)致大腦嚴(yán)重萎縮，稱為阿爾茨海默病。這些解剖結(jié)構(gòu)變化體現(xiàn)了相應(yīng)的大腦功能受損。顯微水平下，淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)是AD的鏡下病理特征。大體解剖異?？梢酝ㄟ^結(jié)構(gòu)MRI或CT來檢測(cè)，而fMRI和其他技術(shù)則是為了描述大腦血流或耗氧量等功能狀態(tài)而設(shè)計(jì)的。這些方法由于缺乏客觀的區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)，在很大程度上依賴主觀分析。同時(shí)，癡呆復(fù)雜的分類和共病情況常使得AD易與其他具有相似癥狀的癡呆類型相混淆。AD分子病理的改變發(fā)生在疾病進(jìn)展的早期階段，在臨床癥狀之前并隨疾病的進(jìn)展而變化。因此，靶向分子特征的神經(jīng)影像使克服這些障礙具有可能性。為了描繪AD復(fù)雜的病理生理進(jìn)程，更需要詳細(xì)了解其分子病理特征。

事實(shí)上，現(xiàn)已提出的機(jī)制或假說沒有一種能夠充分解釋細(xì)胞和腦區(qū)層面的神經(jīng)病理性進(jìn)展及其臨床表現(xiàn)。淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說是目前受到最廣泛認(rèn)可的阿爾茨海默病病理理論。雖然許多治療這一靶點(diǎn)的藥物臨床試驗(yàn)紛紛失敗，但不可置否的是蛋白病(蛋白質(zhì)錯(cuò)折疊)仍然與疾病的進(jìn)展有著很強(qiáng)的相關(guān)性。因此，淀粉樣斑塊可能是由其他過程引起的神經(jīng)元損傷所致，而非疾病發(fā)病的初始因素，卻并不影響其作為神經(jīng)影像學(xué)檢測(cè)的生物標(biāo)志物的潛質(zhì)。

根據(jù)該假說最新進(jìn)展，神經(jīng)元外Aβ蛋白序列及裂解后長度、濃度(多聚或寡聚)及破壞其分布穩(wěn)定性的因素都是重要的影響因素。在斑塊逐步形成的過程中，淀粉樣前體蛋白(APP)——一種與神經(jīng)元生長、存活等基本功能相關(guān)的跨膜蛋白——通過α-、β-或γ-分泌酶的錯(cuò)誤切割產(chǎn)生更易聚的Aβ1-42蛋白片段[3]。這些蛋白片段聚合為低聚物后極易形成與其纖維軸垂直排列的β鏈層結(jié)構(gòu)。隨后，蛋白片段的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)將相鄰兩鏈層聯(lián)鎖起來并與其他鏈層纏結(jié)，共同形成原纖維，最終形成為直徑10～120 μm的具有球形結(jié)構(gòu)的成熟斑塊[4]。成熟斑塊還可與其他細(xì)胞物質(zhì)共同沉積在受累神經(jīng)元周圍，形成主要以不溶性β淀粉樣肽聚集體組成的致密斑塊。在神經(jīng)元內(nèi)，微管相關(guān)蛋白tau磷酸化水平改變導(dǎo)致其聚集并形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。而具有神經(jīng)毒性的Aβ斑塊被認(rèn)為是引發(fā)tau蛋白過度磷酸化的因素：具有3或4個(gè)微管結(jié)合重復(fù)結(jié)構(gòu)的可溶性tau蛋白單體亞型首先結(jié)合在一起形成低聚物，然后依次聚集成β鏈層，繼而形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。其中，特殊亞型的tau蛋白與AD密切關(guān)聯(lián)，因此可作為成像的靶點(diǎn)[5]。這些神經(jīng)元內(nèi)外的聚集體會(huì)引起神經(jīng)元多種功能障礙，包括轉(zhuǎn)座元件失調(diào)、鈣離子穩(wěn)態(tài)破壞、葡萄糖利用障礙等，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

許多研究認(rèn)為tau過度磷酸化和聚集是Aβ沉積的下游事件，但近期研究表明它們也可能作為兩個(gè)平行的途徑作用于疾病進(jìn)程。因此，靶向Aβ斑塊的成像在疾病前驅(qū)階段具有指示性，而tau蛋白原纖維與腦萎縮和低代謝密切相關(guān)，并與疾病癥狀的嚴(yán)重程度成正比?？傊@兩個(gè)分子靶點(diǎn)的監(jiān)測(cè)都具有很大的價(jià)值。

此外，Willette等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在AD發(fā)病前很久就可以觀察到腦內(nèi)葡萄糖利用水平的下降。鑒于AD是一種復(fù)雜的多因素疾病，具有多種病理生理過程，因此在疾病惡化過程中的許多分子也有望作為成像的靶點(diǎn)，如特征性能量利用障礙、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝異常以及神經(jīng)遞質(zhì)周轉(zhuǎn)異常等標(biāo)志性損害。因此，針對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、代謝、神經(jīng)元丟失等過程的分子示蹤劑也是研究熱點(diǎn)。

2 分子成像基本原理及機(jī)制

2.1 放射性示蹤劑和磁示蹤劑 確定AD標(biāo)志性生物靶點(diǎn)后的下一步是尋找相應(yīng)的示蹤劑。放射性示蹤劑指含有一種或多種放射性核素的化合物，其放射性衰變信號(hào)可以通過成像系統(tǒng)中的輻射探測(cè)器來檢測(cè)，從而追蹤某些系統(tǒng)中目標(biāo)底物的位置、分布和動(dòng)態(tài)變化。在PET成像中使用的放射性核素通常是非特異性原子，在生命必需的、分布廣泛的化合物存在且半衰期較短，如11C、15O、13N、18F。為特異性整合至特定生理途徑或識(shí)別特定結(jié)構(gòu)并進(jìn)行定性和定量顯像，示蹤劑具有精密設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)：放射性基團(tuán)和生物活性基團(tuán)通過化學(xué)鍵共價(jià)連接構(gòu)成分子探針。其中生物活性基團(tuán)可以是代謝底物、抗體等，用于反映多種生理生化過程，如血流、能量代謝、蛋白質(zhì)合成、神經(jīng)遞質(zhì)周轉(zhuǎn)和受體動(dòng)力學(xué)。生物活性基團(tuán)也可以附著在磁性納米結(jié)構(gòu)上或該分子本身具有干擾周圍水分子磁性特征的作用，從而通過MRI技術(shù)進(jìn)行可視化。生物活性基團(tuán)識(shí)別相應(yīng)分子的同時(shí)，放射性基團(tuán)原位發(fā)射信號(hào)，分子影像的基本原理是分子識(shí)別和雜交，類似體內(nèi)組織化學(xué)。因此，AD分子成像是根據(jù)指示性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)分子探針或顯像劑。測(cè)試和評(píng)價(jià)所設(shè)計(jì)示蹤劑的性能通常用到的標(biāo)準(zhǔn)有高親和力、高結(jié)合特異性、高比活性、高血腦屏障穿透性和低副作用。在實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)之前，需要充分研究外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝和機(jī)制。它們的發(fā)射能量和半衰期應(yīng)符合目標(biāo)應(yīng)用。此外，示蹤劑需要在正電子或單光子同位素標(biāo)記后保持相同的生物性質(zhì)。最后，也要考慮到成本和實(shí)用性。

2.2 應(yīng)用中及研究中的示蹤劑 在PET掃描中應(yīng)用最廣泛的同位素是18F和11C。同時(shí)99mTc、123I/125I/131I以及77Br是SPECT中常見的單質(zhì)子。18F在酰胺基、羥基或巰基中可以取代氫原子，半衰期109.8 min，可以進(jìn)行遠(yuǎn)距離運(yùn)輸，使得其使用不受設(shè)備限制。11C在標(biāo)記位點(diǎn)上具有更少的限制，是內(nèi)源性和外源性生物大分子中非常豐富的原子之一，但其放射性相對(duì)較低，半衰期較短(20.4 min)。盡管碘有23種放射性同位素，但其中只有3種是可用的。123I適用性更好，更長的半衰期(13 h)和更高的能量(159 keV)使其易于標(biāo)記的同時(shí)保證了高成像質(zhì)量。然而，其生產(chǎn)需要加速器，成本效益不高。此外，其他2種同位素過長的半衰期(分別為60 d和8.04 d)和較低的能量發(fā)射(分別為30 keV和365 keV)使其成像質(zhì)量較低，因而很少用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。99mTc是使用較廣泛的放射性同位素，半衰期最短(6.02 h)，在141 keV時(shí)發(fā)射純?chǔ)霉庾?。由于擁有多變的配位原子和共價(jià)基團(tuán)可改變其電子分布狀態(tài)，99mTc的親水狀態(tài)和其他物理性質(zhì)具有較高的可操縱性，因而具有高靶器官吸收性和滯留性。除外現(xiàn)有的3種靶向淀粉樣斑塊的示蹤劑，florbetapir(18F-AV-45)、floretaben和flutemetamol已經(jīng)被歐洲藥品管理局和美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)在歐洲和美國用于臨床，還有許多相應(yīng)的示蹤劑正在研究中[7-8]。這些示蹤劑可按其靶標(biāo)分類：代謝途徑、β淀粉樣斑塊、tau蛋白纏結(jié)和神經(jīng)遞質(zhì)。

2.2.1 靶向β-淀粉樣蛋白示蹤劑：如前所述，雖然能量代謝障礙和功能神經(jīng)元丟失可能是AD早期階段的標(biāo)志，但確切的分子病理應(yīng)該是β-淀粉樣蛋白在內(nèi)側(cè)頂葉皮質(zhì)的沉積，這被長期認(rèn)為是AD中可以識(shí)別的第一個(gè)分子事件。在體外實(shí)驗(yàn)中，最早被發(fā)現(xiàn)與β纖維交叉結(jié)構(gòu)結(jié)合的化合物是剛果紅和硫磺素T，但它們的離子電荷阻止其跨越血腦屏障[4]。在這兩種化合物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上開發(fā)了許多以11C或18F為放射性同位素的PET示蹤劑，以便在體內(nèi)直接可視化Aβ及其分布來評(píng)估神經(jīng)炎性斑塊。在體內(nèi)應(yīng)用的第一種識(shí)別β-淀粉樣蛋白的化合物是BSB，具有較好的血腦屏障穿透性和斑塊特異性結(jié)合力。隨后，兩個(gè)科研小組分別設(shè)計(jì)了可分別識(shí)別β-淀粉樣蛋白的熒光示蹤劑18F-FDDNP、18F-FENE和125I-ITZM、125I-IBOX和兩個(gè)內(nèi)源性標(biāo)記化合物125I-bFGF和125I-SAP。而結(jié)合了剛果紅和氨基葡糖G的Methoxy-X04也是一種熒光示蹤劑。經(jīng)過人工合成的Aβ纖維和AD患者尸體標(biāo)本測(cè)試，6-OH-BAT-1即PIB最終在100多種化學(xué)物質(zhì)中脫穎而出。在AD前驅(qū)期，PIB結(jié)合增加，表現(xiàn)為雙峰行為：大約50%陽性個(gè)體隨后進(jìn)展為AD。在前瞻性研究中，PIB配體滯留增加可以在隨訪中識(shí)別82% AD患者，僅有1例預(yù)測(cè)失敗，顯示出其較高的敏感性和特異性。此外，研究發(fā)現(xiàn)杏仁核和海馬體萎縮都與PIB結(jié)合呈正相關(guān)，表明大腦不同區(qū)域?qū)β毒性的易感性存在差異。雖然這種示蹤劑似乎有希望在AD臨床發(fā)病前顯示Aβ沉積物的增加，但卻存在天花板效應(yīng)，仍然需要進(jìn)行大的多中心研究以制定客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。Florine-18具有更長的半衰期，比11C標(biāo)記的示蹤劑更加實(shí)用，因此由18F標(biāo)記的化合物如苯并噻唑衍生物、苯并呋喃、二苯乙烯和苯并吡啶等已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的后期階段。根據(jù)敏感性和特異性，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)了3種與纖維聚集形式β-淀粉樣蛋白結(jié)合的放射性藥物。氟替莫作為一種苯并噻唑衍生物，可估計(jì)斑塊密度，敏感性為88%，特異性大于80%，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中無不良反應(yīng)[8]。含有二芳烯的氟倍他吡在AD患者中檢測(cè)到β-淀粉樣蛋白存在的陽性率為84%，在MCI患者中陽性率為45%。氟倍他苯檢測(cè)組織病理學(xué)證實(shí)的Aβ斑塊的敏感性為97.9%，特異性為88.9%[7]。雖然在一項(xiàng)研究中，18F-FDDNP與11C-PIB相比效果并不突出，但該研究同時(shí)指出其在顯示AD部分腦區(qū)特征性變化中存在優(yōu)勢(shì)。此外另有許多化合物，如18F-RO6958948、11C-RO6931643和11C-RO6924963等也在研究和對(duì)比中[9]。然而,現(xiàn)有許多研究認(rèn)為β淀粉樣斑塊的增加與AD臨床癥狀進(jìn)展的關(guān)聯(lián)性并不強(qiáng)，相反低聚物淀粉樣蛋白可能在AD早期引起記憶丟失。據(jù)此，Viola等[10]將寡聚體特異性抗體附著在磁性納米結(jié)構(gòu)上構(gòu)建了一種穩(wěn)定的化合物，可通過鼻內(nèi)給藥進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并與Aβ寡聚體結(jié)合后產(chǎn)生可被檢測(cè)的MRI信號(hào)。除了上述化合物外，一些金屬放射性藥物(如銅)和磷光物質(zhì)(如釕多吡啶)等也在開發(fā)與研究中?？傮w來說，這些示蹤劑在腦區(qū)中表現(xiàn)出不同的分布，可以顯示它們所檢測(cè)的AD病理特征的不同側(cè)面。

2.2.2 靶向神經(jīng)原纖維纏結(jié)中磷酸化tau蛋白示蹤劑：Aβ沉積和聚集均在AD病情進(jìn)展早期即達(dá)到飽和并進(jìn)入平臺(tái)期，而內(nèi)側(cè)顳葉的tau聚集作為下一步的病理改變與低代謝和萎縮密切相關(guān)，并與認(rèn)知缺陷程度呈擬合較好的正相關(guān)。即便此類示蹤劑的研究價(jià)值是相對(duì)較晚和最近被關(guān)注的，但也有部分已初步成形。含氟的放射性示蹤劑已被開發(fā)用于高精度地結(jié)合tau纖維。Watanabe[11]構(gòu)建了一種名為BIP-Nme2的化合物，其與AD患者腦中tau聚集體具有很高的親和力，且具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性。18F-T807可進(jìn)行tau蛋白定量檢測(cè)且血漿清除率高[12]。11C放射性標(biāo)記的示蹤劑則有11C-THK5351和11C-PPB等，研究[13]發(fā)現(xiàn)前者信號(hào)與預(yù)先測(cè)定的tau蛋白分布更密切相關(guān)，而后者則與β-淀粉樣蛋白與tau共沉積關(guān)系更加密切。由于tau蛋白病理在AD進(jìn)展過程中出現(xiàn)相對(duì)較晚，并且與AD臨床癥狀更密切相關(guān)，因此它的影像學(xué)在臨床試驗(yàn)中被更廣泛地用于檢查藥物延緩疾病進(jìn)展的有效性，而在早期發(fā)現(xiàn)或診斷中價(jià)值則弱于靶向Aβ的示蹤劑。

2.2.3 靶向代謝示蹤劑：神經(jīng)毒性的可能后果之一是神經(jīng)退行性變。據(jù)報(bào)道，通過PET和SPECT掃描觀察到的顳葉頂部對(duì)稱代謝和血液灌注減少在AD中是重要的癥狀提示。這種灌注減少所代表的神經(jīng)元功能受損很大程度上歸因于突觸活動(dòng)的減少。由于神經(jīng)元幾乎全部能量來源都是由葡萄糖提供的，所以18F-FDG可以間接顯示AD早期神經(jīng)元的代謝水平。通過氟取代氫，該化合物可以通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體被轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)元中，并由6-磷酸果糖激酶催化，但卻不能被后續(xù)的酶催化且沒有相應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體，因而被捕獲在神經(jīng)元中[14]。在AD早期，在后扣帶回和顳區(qū)可觀察到典型的對(duì)稱性低代謝。這種能量代謝障礙隨后將擴(kuò)散到前額葉皮層，且其程度與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度成反比。前瞻性研究表明，后扣帶回表現(xiàn)低代謝率和血液灌注的個(gè)體有更高的可能性進(jìn)展為AD。18F-FDG-PET所檢測(cè)到的低葡萄糖攝取率診斷AD的敏感性為94%，但特異性相對(duì)較低，為73%～78%[15]。此外，區(qū)域性低灌注血流還可以通過99mTc-HMPAO或99mTc-ECD顯示，且兩者具有相似的特異性和更快的組織分布平衡速率[16]。其中99mTc-ECD更易透過血腦屏障，因此可以長時(shí)間保留在大腦中而具有更好的靶器官分布，且?guī)缀鯖]有副作用。但它在體外迅速降解的特性影響了其臨床應(yīng)用。在此類示蹤劑的檢測(cè)結(jié)果中，頂葉頂部特異性低灌注提示AD，額葉特異性低灌注則提示額顳葉癡呆，而斑片狀低灌注提示血管性癡呆，可作為重要的鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.4 靶向神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)研究：神經(jīng)元最主要的能量消耗部位是突觸，即發(fā)生活躍的電活動(dòng)和物質(zhì)交換的場(chǎng)所[17]。更重要的是，神經(jīng)元功能障礙和功能喪失通常反映在產(chǎn)生和釋放的神經(jīng)遞質(zhì)或其受體的減少方面[18]。神經(jīng)遞質(zhì)及其受體通常被認(rèn)為是特定類型神經(jīng)元的標(biāo)志物[19]。因此，考慮到不同類型神經(jīng)元在不同腦區(qū)的分布，神經(jīng)遞質(zhì)及其受體也可以指示某些腦區(qū)的神經(jīng)元丟失。尸檢發(fā)現(xiàn)，AD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的乙酰膽堿(ACh)系統(tǒng)功能障礙與淀粉樣斑塊之間存在相互作用關(guān)系[20-21]。而且，膽堿酯酶抑制劑被認(rèn)為是治療該病的少數(shù)有癥狀緩解作用的藥物之一[22]。而尼古丁和毒蕈堿型膽堿能受體的表達(dá)失調(diào)和親和力改變則會(huì)影響治療效果[23]。Weinberger等[24]發(fā)現(xiàn)3-奎寧-4-123碘苯甲酸酯(123I-4-IQNB)應(yīng)用于SPECT時(shí)，其與毒蕈堿型乙酰膽堿受體活性結(jié)合較強(qiáng)的腦區(qū)與FDG-PET測(cè)定的葡萄糖代謝強(qiáng)度存在一定程度的不相關(guān)性，且在AD患者中顯示出的缺陷范圍更大。在AD患者中，該示蹤劑的信號(hào)所顯示的不同腦區(qū)的受體表達(dá)差異甚至可達(dá)到受體亞型水平[25]。更確切地說，AD患者顳葉頂部與尾狀核之間的活動(dòng)比低于正常老年人?？傮w上這種示蹤劑具有包括高受體特異性在內(nèi)的許多理想特性。遺憾的是，(R，R)-I-NQB和(R，S)-I-NQB的結(jié)合親和力存在差異且放射性碘限制了化合物的實(shí)用性。而針對(duì)尼古丁型乙酰膽堿受體的示蹤劑有11C-煙堿。除此之外，靶向囊泡ACh轉(zhuǎn)運(yùn)體的藥物也在研發(fā)當(dāng)中：123I-5-三丁基錫-3-苯基哌啶基-2-羥基萘(123I-IBVM)作為一個(gè)代表，被發(fā)現(xiàn)其信號(hào)強(qiáng)度與年齡和癥狀嚴(yán)重程度成反比。此外，其親合力的降低在帕金森病(PD)患者中僅局限于頂葉和枕葉，而在PD與AD共病的患者中表現(xiàn)為全皮質(zhì)的降低。因此，這種化合物也被認(rèn)為可用于檢測(cè)膽堿能神經(jīng)元變性，但其診斷AD的特異性和敏感性有待確定?？傮w來說，頂葉、額葉和海馬煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)的特征性減少可以通過結(jié)合危險(xiǎn)基因來早期預(yù)測(cè)AD的發(fā)生。另一重要的興奮性遞質(zhì)系統(tǒng)是多巴胺能神經(jīng)元，在PD、精神分裂癥和藥物濫用等疾病中被廣泛研究。靶向多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的示蹤劑，如123I-氟丙基羧基-甲氧基降氧烷(123I-FP-CIT)有助于區(qū)分PD型癡呆、路易體癡呆和AD。Higuchi等[26]開發(fā)了靶向組胺受體1的11C-多塞平并發(fā)現(xiàn)其在AD患者中表現(xiàn)為額葉和頂葉低信號(hào)。更重要的是，該信號(hào)所代表的相應(yīng)受體在特定腦區(qū)的表達(dá)濃度與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。5羥色胺(5-HT)受體有7種亞型，而只有1A和2A在AD中表現(xiàn)為在額葉、頂葉、顳葉和枕葉的大量減少且可被18F-setoperone檢測(cè)到。最主要的抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)系統(tǒng)也可用于顯示腦區(qū)的萎縮。11C-氟馬齊尼可在體檢測(cè)GABAA受體的表達(dá)濃度，并在AD患者中表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)顳葉皮層、顳下皮質(zhì)和后外側(cè)區(qū)的結(jié)合程度降低，與尸檢標(biāo)本中實(shí)際表現(xiàn)明顯萎縮的區(qū)域有很強(qiáng)的相關(guān)性[27]。

3 結(jié) 語

通常至少有一種影像資料顯示大腦結(jié)構(gòu)性改變是排除顱內(nèi)因素造成的癡呆并診斷AD的必要條件。而應(yīng)用主觀視覺評(píng)估內(nèi)側(cè)顳葉萎縮或海馬體積，則受到硬件和軟件等多種條件的限制，且存在操作依賴性。通過結(jié)合自動(dòng)化計(jì)算機(jī)輔助方法和多種示蹤劑或多模態(tài)成像，或許可解決傳統(tǒng)影像手段存在的問題。分子病理示蹤劑提供了精確量化大腦變化的可能性，而機(jī)器學(xué)習(xí)已成為挖掘數(shù)據(jù)、識(shí)別信號(hào)、標(biāo)簽組和分析結(jié)果的有力工具。具有大型隊(duì)列的橫斷面研究可以提供原始分析資源，以創(chuàng)建新的診斷特征和設(shè)置閾值并建立預(yù)測(cè)模型。此外，有觀點(diǎn)認(rèn)為AD可能是一種具有組內(nèi)亞型的疾病，對(duì)此可通過基于結(jié)構(gòu)、功能和分子數(shù)據(jù)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的模式識(shí)別分類分析進(jìn)行評(píng)估。一項(xiàng)研究[14]使用了一種新的深度學(xué)習(xí)框架用以區(qū)分潛在的前AD患者和其他MCI個(gè)體，并發(fā)現(xiàn)在單一FDG-PET模式下的準(zhǔn)確率為82.51%，高于其他方法。AD診斷的另一個(gè)挑戰(zhàn)是病理機(jī)制與導(dǎo)致癡呆的其他病因之間具有重疊，約90%的Lewy體癡呆病例和所有嚴(yán)重腦血管病均與AD有類似的病理表現(xiàn)[3]。為克服這一障礙，可以應(yīng)用不同示蹤劑的組合來識(shí)別不同的生物標(biāo)記物。有證據(jù)表明，不限于分子類型的幾種示蹤劑的組合具有更好的靈敏度和特異性，盡管我們?nèi)匀恍枰业接行У姆椒▉碚虾徒忉屵@些信息。在成像技術(shù)方面，不同的方法有自己的特點(diǎn)：PET利用內(nèi)在元素進(jìn)行放射性標(biāo)記，具有比SPECT更好的生理相容性；磁共振成像具有較高的分辨率和三維顯像能力，但靈敏度較低；類似PET/MRI的多模態(tài)成像可以將代謝和功能活動(dòng)信息結(jié)合在一起，以便更好地比較同一隊(duì)列中的不同方法或?qū)⑿盘?hào)合并在一起以更好地描述病情[28]?？傊?，結(jié)合針對(duì)不同分子病理的不同放射示蹤劑，并結(jié)合不同來源的不同生物標(biāo)志物以及多模態(tài)成像和計(jì)算機(jī)研究，提供可靠和成本效益高的診斷方案，將是研究分子影像學(xué)對(duì)AD臨床應(yīng)用的前景所在。