替加環(huán)素鞘內注射成功治療多重耐藥弗氏檸檬酸桿菌顱內感染

邱璐璐，謝 宇，包麗穎，初君怡，張 寧

0 引言

目前顱內感染的治療多采用常規(guī)治療方法如全身靜脈給藥，由于存在血腦屏障，很多抗菌藥物難以進入腦脊液循環(huán)，中樞神經系統(tǒng)藥物濃度遠遠低于血藥濃度，增加了抗感染治療的難度。本文報告1例替加環(huán)素鞘內注射成功治療顱內感染的診治經歷，旨在為顱內感染的治療提供新的思路和經驗。

1 病史摘要

患者，男，65歲，因“反復發(fā)熱、頭痛3月余”為主訴入院，診斷：1.腦積水；2.化膿性腦膜炎；3.結核性腦膜炎；4.左腎上腺腫瘤?；颊?個月前應用頭孢唑肟抗感染治療，效果欠佳，完善顱腦MRI+腦脊液檢查，明確診斷為顱內感染。1個月前于外院住院治療，靜脈應用“美羅培南、利奈唑胺、更昔洛韋、丙種球蛋白”等多種藥物治療后，癥狀無明顯改善，并出現精神癥狀，昏睡，理解力下降。半月前轉院，繼續(xù)給予“美羅培南、更昔洛韋、利奈唑胺”治療，仍頭痛、間斷發(fā)熱。既往有雙側鼻竇炎伴鼻息肉，3個月前行鼻息肉手術。查體：頸強3橫指，布氏征(+)。輔助檢查：(2018-6-4 外院)腦脊液檢查：透明，細胞總數240×106/L，白細胞120×106/L，單核細胞79%，多核細胞21%；葡萄糖 1.7 mmol/L，氯 115.07 mmol/L，微量蛋白0.62 g/L。

2 治療經過

入院后給予頭孢曲松注射劑2 g靜脈滴注1次/d抗感染治療。查血常規(guī)：WBC 7.33×109/L，N 77.7%，L 10.6%。入院第4天，患者仍發(fā)熱，體溫最高38.9 ℃，頭痛減輕。輸注頭孢曲松后出現瘙癢及散在斑疹，融合成片，不除外頭孢曲松慢性過敏，更換為阿莫西林舒巴坦注射劑2 g靜脈滴注，每6小時1次，皮疹逐漸消退。復查腦脊液：細胞總數270/μl，白細胞140/μl，單個核細胞19%，多核細胞81%；氯 115.73 mmol/L，葡萄糖 1.80 mmol/L，蛋白1 189.1 mg/L；腦脊液結核菌涂片(-)，結核抗體(-)，T-SPOT(-)；鼻竇CT：雙側篩竇、上頜竇、額竇炎癥；顱腦MRI：腦膜炎可能性大，三腦室、側腦室擴張?？紤]腦膜炎為繼發(fā)感染。患者仍反復發(fā)熱，體溫最高39.6 ℃，昏睡。入院第11天更換為莫西沙星注射液，400 mg靜脈滴注，1次/d，聯合萬古霉素注射劑0.5 g靜脈滴注，每8 h 1次，體溫逐漸下降。入院第13天，患者病情平穩(wěn)，行右側腦室腹腔分流術。術后復查血常規(guī)：WBC 9.06×109/L，N 78.6%；復查腦脊液：細胞總數190/μl，白細胞7/μl；氯114.2 mmol/L，葡萄糖1.60 mmol/L，蛋白2 292.2 mg/L。入院第18天，患者再次出現體溫升高，最高達39 ℃，伴面部抽搐，譫妄。復查血常規(guī)：WBC 8.45×109/L，N 78.3%；復查腦脊液：細胞總數800/μl，白細胞100/μl，單個核細胞60%，多核細胞40%；氯 116.9 mmol/L，葡萄糖<1.10 mmol/L，蛋白1 898.8 mg/L。臨床藥師會診：建議調整抗菌藥物為替加環(huán)素注射劑5 mg加入注射用水2 ml 鞘內注射，每次夾閉4 h。鞘內注射替加環(huán)素為超說明書使用，已簽署知情同意書。繼續(xù)莫西沙星聯合萬古霉素靜脈輸注。入院第20天，腦脊液培養(yǎng)回報：弗氏檸檬酸桿菌(僅對替加環(huán)素敏感)，報陽時間0.4 d。入院第26天，患者無發(fā)熱，精神可，譫妄狀態(tài)較前好轉。復查血常規(guī)：WBC 7.09×109/L，N 79.2%；復查腦脊液：細胞總數70/μl，白細胞10/μl；氯 118.1 mmol/L，葡萄糖3.50 mmol/L，蛋白5 189.5 mg/L。替加環(huán)素鞘內注射共計9 d，患者出院繼續(xù)康復治療。

3 討論

中樞神經系統(tǒng)感染是因各種病原體侵犯中樞神經系統(tǒng)實質、被膜及血管等引起的急性或慢性疾病，顱腦外傷或手術、廣譜抗菌藥物的使用等為高危因素[1]。1997-2013年，北京天壇醫(yī)院ICU研究顯示，顱腦手術后所致的顱內感染28.9%是由革蘭陰性菌引起[2]。常規(guī)的治療方法如全身靜脈給藥，因有些抗菌藥物不易透過血腦屏障，無法在感染部位達到治療濃度，然而腦室內注射或鞘內注射抗菌藥物時，藥物直接作用在脊髓和腦的表面，可迅速在腦脊液中達到有效的抗菌藥物濃度，不但減少大量全身用抗菌藥物的不良反應，而且起效快，療程短[3]。

在該患者的治療過程中出現反復發(fā)熱的情況，故臨床申請抗感染專業(yè)臨床藥師會診給出治療建議?；颊呒韧鶓枚喾N廣譜抗菌藥物，療效欠佳，故多重耐藥菌感染可能性大；臨床藥師根據患者既往應用抗菌藥物治療史，考慮給予替加環(huán)素鞘內注射給藥，隨后患者的腦脊液培養(yǎng)結果為弗氏檸檬酸桿菌(MDR)，藥敏試驗表明僅對替加環(huán)素敏感，進一步印證了臨床藥師經驗選藥的正確性。替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，抗菌譜可覆蓋萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)、青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP)及除銅綠假單胞菌以外的其他多重耐藥革蘭陰性菌(MDR)。該藥靜脈給藥難以透過血腦屏障，炎癥情況下腦脊液/血藥濃度比僅為5.9%～10.6%，故說明書中的適應證不包括中樞神經系統(tǒng)感染。經查閱文獻，替加環(huán)素鞘內注射或腦室內注射給藥均為個案報道，多為鮑曼不動桿菌或肺炎克雷伯菌感染，劑量多為1～5 mg/次，1次/d或每12小時1次，療程2周～3個月[4-7]。以此為參考，建議應用替加環(huán)素5 mg/次，以2 ml注射用水稀釋后鞘內注射，1次/d，注射時反復以腦脊液邊稀釋邊注入，每次夾閉4 h，使藥物有充分的作用時間。該患者最終成功救治，康復出院。

本研究表明，替加環(huán)素鞘內注射可能是多重耐藥菌顱內感染治療的有效選擇之一。結合本病例及查閱的文獻，鞘內注射替加環(huán)素是安全、有效的，但病例數尚少，且給藥劑量、頻次和療程沒有統(tǒng)一標準，仍需進一步研究。