糖化血紅蛋白變異指數(shù)與糖尿病的關(guān)系及其應(yīng)用研究進(jìn)展

趙珂，任衛(wèi)東

1河北北方學(xué)院研究生院，河北張家口075000；2河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

臨床上，糖化血紅蛋白(HbA1c)是用于診斷糖尿病和評(píng)估血糖控制情況的可靠指標(biāo)，HbA1c與其他血糖評(píng)估指標(biāo)之間的差異早已被廣泛報(bào)道[1]，這可能會(huì)影響對(duì)血糖控制及管理的準(zhǔn)確性。有研究表明，影響紅細(xì)胞壽命或周轉(zhuǎn)的各種紅細(xì)胞因子和紅細(xì)胞膜上的葡萄糖梯度對(duì)HbA1c的影響均不依賴于血糖水平[2]。因此，HbA1c不能完全反映最近3個(gè)月的平均血糖水平[3]。在2002年，HEMPE等[4]首次發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的空腹血糖(FPG)與HbA1c之間存在顯著的線性相關(guān)性，并用糖化血紅蛋白變異指數(shù)(HGI)來(lái)定義。HGI是用于量化個(gè)體間HbA1c差異的指標(biāo)，用實(shí)際測(cè)得的HbA1c數(shù)值與預(yù)測(cè)的HbA1c數(shù)值之間的差值來(lái)表示[4]。現(xiàn)就HGI與糖尿病關(guān)系及其相關(guān)應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HGI與糖尿病發(fā)病的關(guān)系及其應(yīng)用

2017年流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成年人群中糖尿病的總體發(fā)病率約12.8%，而糖尿病前期發(fā)病率為35.2%[5]，因此在普通人群中早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，對(duì)于提高患者的生活質(zhì)量有重要意義。晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展。AGEs通過(guò)增強(qiáng)低密度脂蛋白修飾并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、促進(jìn)炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙等方式導(dǎo)致葡萄糖代謝異常[6]。HGI可作為AGEs的標(biāo)志物反映了非酶糖基化過(guò)程的傾向，同時(shí)也參與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。HSIA等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在低HGI組中，83.1%的患者依據(jù)FPG可診斷為糖尿病前期或糖尿病，而在高HGI組中，有超過(guò)90%的患者依據(jù)HbA1c即可診斷為糖尿病前期或糖尿病。這提示我們HGI有助于糖尿病的篩查和確診，但仍需要進(jìn)行縱向隨訪來(lái)驗(yàn)證這一結(jié)論。隨后一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)9年的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在相同血糖水平下，高HGI者比低HGI者具有更高的HbA1c水平，并且高HGI組的胰島素敏感性和胰腺β細(xì)胞功能較低HGI組均下降[8]，這表明HGI可以更明顯地反映葡萄糖代謝受損者的血糖情況。HGI有望成為篩查糖尿病及糖尿病前期的一項(xiàng)重要參考指標(biāo)，為糖尿病的診斷提供了新思路，但對(duì)于HGI診斷糖尿病的最佳切點(diǎn)仍需要進(jìn)一步研究。

2 HGI與糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的關(guān)系及其應(yīng)用

有些糖尿病患者的高血糖程度相似，但發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的易感性差異卻很大，這可能是受到血糖波動(dòng)的影響[8]。血糖波動(dòng)對(duì)于糖尿病慢性并發(fā)癥的危害比持續(xù)性高血糖更為嚴(yán)重[9]，因此，較高HGI患者的血糖波動(dòng)也較大，可能會(huì)促進(jìn)微血管病變的發(fā)展，這仍需要進(jìn)一步的大規(guī)模研究來(lái)闡明具體關(guān)聯(lián)機(jī)制。

2.1 HGI與糖尿病微血管并發(fā)癥 有研究提出HGI是2型糖尿病(T2DM)相關(guān)并發(fā)癥的不良后果的預(yù)測(cè)因子[10]。學(xué)者發(fā)現(xiàn)高HGI患者的主要微血管事件發(fā)生率和病死率明顯增高，將HGI作為連續(xù)變量時(shí)，每增加一個(gè)單位，微血管并發(fā)癥的發(fā)生率增加14%，病死率增加16%。KIM等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)為期10年的前瞻性隊(duì)列研究，證明在未接受過(guò)治療的糖尿病前期和糖尿病患者中，高HGI和新發(fā)慢性腎臟疾病之間存在著獨(dú)立于HbA1c水平的顯著關(guān)聯(lián)。由此可推測(cè)，在糖代謝受損的患者中，HGI可作為除HbA1c外的一個(gè)標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)腎功能障礙。國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高HGI與1型糖尿病(T1DM)患者視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)增加3倍和腎病風(fēng)險(xiǎn)增加6倍相關(guān)[12]，這在T1DM患者中更為明顯。從這些大型臨床研究結(jié)果可以看出，無(wú)論是何種類型糖尿病，早期將血糖控制在理想范圍內(nèi)都能夠降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

近年我國(guó)也有類似相關(guān)研究。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，高HGI的患者總體發(fā)生各種慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，尤其是糖尿病腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[13-14]。并且越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)高HGI組的患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變的概率更高[15]。同樣，郝鑫琳等[16]認(rèn)為高HGI水平的糖尿病患者可能更易發(fā)生血管病變，尤其是糖尿病足、糖尿病視網(wǎng)膜病變。陳曉正等[17]的研究也表明，低HGI組的視網(wǎng)膜病變發(fā)生率更低，這與先前研究結(jié)果一致。這也說(shuō)明即使是在亞洲人群中，HGI也可以作為糖尿病微血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)可以作為預(yù)測(cè)糖尿病微血管并發(fā)癥的指標(biāo)，其臨床應(yīng)用的臨界點(diǎn)有待于進(jìn)一步研究。

即使在非糖尿病患者中，HGI可能也是識(shí)別腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)有用指標(biāo)。有研究者[18]納入了1 505例非糖尿病受試者，旨在評(píng)估較高的HGI水平與非糖尿病患者腎功能之間的關(guān)系;結(jié)果顯示，與低HGI組相比，高HGI組高密度脂蛋白和胰島素敏感性較低，內(nèi)臟脂肪、總膽固醇、甘油三酯和一些炎癥指標(biāo)水平逐漸升高，中、高HGI組的受試者患有代謝綜合征的可能性更大[19]。最重要的是，HGI與估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)呈負(fù)相關(guān)，低、中、高HGI組受試者的eGFR水平呈現(xiàn)階梯式下降趨勢(shì)；回歸分析顯示，高HGI組的個(gè)體患慢性腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加3.6倍，腎功能輕度降低的風(fēng)險(xiǎn)增加1.6倍。HGI可能有助于在HbA1c水平相似的非糖尿病人群中識(shí)別具有“高糖化”表型的具有較高腎臟疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的人。

2.2 HGI與糖尿病大血管病變 糖尿病大血管病變是指心臟、顱腦、頸部及下肢多處的大血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，并且進(jìn)展速度較快，血管出現(xiàn)嚴(yán)重狹窄甚至閉塞。JIN等[20]證實(shí)，HGI可預(yù)測(cè)新發(fā)T2DM患者的心血管結(jié)局。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)指標(biāo)。侯偉華等[21]發(fā)現(xiàn)，與低HGI組比較，高HGI組的CIMT、CIMT增厚比例、HbA1c、2 h PG、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白均升高；回歸分析顯示，HGI升高會(huì)增加T2DM患者CIMT增厚的風(fēng)險(xiǎn)，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。研究顯示，HGI水平高的T2DM患者與中度HGI水平者相比，心血管疾病(CVD)發(fā)生的危險(xiǎn)比和總病死率更高；HGI每增加1個(gè)單位，CVD危險(xiǎn)度增加20%，總病死率增加13%[22]。有學(xué)者[10, 15]也發(fā)現(xiàn)，與低HGI組相比，高HGI組發(fā)生重大大血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高；當(dāng)HGI作為連續(xù)變量時(shí)，每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(1.20 HGI)，大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加17%，原因可能是除了血紅蛋白外，膜蛋白和脂質(zhì)的糖化傾向較高，這些糖化產(chǎn)物導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和大血管并發(fā)癥。還有研究者發(fā)現(xiàn)，即使患者通過(guò)HbA1c評(píng)估的高血糖水平相似，患者之間發(fā)生大血管并發(fā)癥的敏感性也不同，并由此推測(cè)，高HGI與不依賴高血糖的全身動(dòng)脈硬化的發(fā)生有關(guān)[23]。我國(guó)學(xué)者也認(rèn)為，HGI對(duì)于預(yù)測(cè)糖尿病大血管病變的發(fā)生有重要價(jià)值[21, 24]。但需要注意的是，高血壓的存在可能會(huì)影響HGI對(duì)糖尿病及大血管病變前糖尿病的預(yù)測(cè)價(jià)值，因?yàn)楦逪GI與高血壓的疊加效果加速了CVD事件的發(fā)生[25]，也反映出臨床病情評(píng)估需要綜合考慮多種因素的影響。

有一些學(xué)者將研究對(duì)象擴(kuò)展至糖尿病前期、甚至非糖尿病人群。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病前期或T2DM患者的高HGI水平與心血管事件發(fā)生存在顯著關(guān)系[8]；但另一項(xiàng)研究表明，HGI與任何糖尿病并發(fā)癥之間沒(méi)有顯著關(guān)系[26]。近年對(duì)非糖尿病群體的研究發(fā)現(xiàn)，在易患T2DM的人群中，高HGI與CIMT的顯著增加有關(guān)[27]。然而，這些研究都沒(méi)有考慮到既往有CVD對(duì)其結(jié)果的影響，只有一項(xiàng)研究以既往是否有CVD作為混雜因素進(jìn)行了額外的分析。OSTERGAARD等[28]納入對(duì)1 910例T2DM患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，既往沒(méi)有CVD的患者，HGI升高1個(gè)單位會(huì)增加29%的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，而既往有CVD的患者則沒(méi)有這種現(xiàn)象；與HbA1c相似，在沒(méi)有CVD的T2DM患者中，較高的HGI與較高的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。RHEE等[29]評(píng)估了非糖尿病的成人4年來(lái)HGI的變化與冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)展之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線HGI較高或4年后HGI較高的參與者4年后CVD的發(fā)生率更高。當(dāng)將基線HbA1c水平納入模型時(shí)，只有基線HGI較低且4年后HGI較高的參與者CAC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)始終高于4年以上HGI較低的參與者，這表明無(wú)論HbA1c的基線水平如何，HGI升高超過(guò)4年，都會(huì)強(qiáng)烈影響CAC的發(fā)展，這與先前的研究結(jié)論一致。

2.3 HGI與糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN) DPN通常是一個(gè)漸進(jìn)過(guò)程。AGEs沉積于神經(jīng)組織，破壞神經(jīng)結(jié)構(gòu)、影響神經(jīng)細(xì)胞正常功能，從而促進(jìn)了DPN的發(fā)生、發(fā)展。DPN病理變化的嚴(yán)重程度通常與癥狀不一致，目前尚無(wú)針對(duì)DPN的特殊治療方法，早期預(yù)防意義重大。于曉濛等[30]研究發(fā)現(xiàn)，HGI是T2DM患者發(fā)生DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示T2DM患者高HGI水平與DPN相關(guān)。與無(wú)DPN的T2DM患者相比，HbA1c控制良好的DPN患者的血糖變異性更高，說(shuō)明即使是HbA1c控制良好(HbA1c<7.0%)的患者，其血糖變異性仍然是DPN的顯著獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31]。HGI可能有助于T2DM患者DPN的發(fā)生并評(píng)估血糖控制情況，是對(duì)HbA1c良好的補(bǔ)充，有利于DPN的早期預(yù)防和診治。

SU等[32]招募了563例T2DM患者進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，通過(guò)測(cè)量HbA1c的變異系數(shù)來(lái)評(píng)估HbA1c變異性與DPN的關(guān)系，結(jié)果顯示，DPN患者的比例從低變異系數(shù)組的6.9%顯著增加到中變異系數(shù)組的19.1%和高變異系數(shù)組的28.5%。通過(guò)回歸分析調(diào)整其他因素后，中、高變異系數(shù)組與低變異系數(shù)組的DPN比值比為3.61和6.48。這說(shuō)明HbA1c變異性增加與T2DM患者DPN的發(fā)生密切相關(guān)，有助于預(yù)測(cè)DPN，此外，針對(duì)HbA1c變異性的臨床策略可能會(huì)為DPN的治療提供幫助。

3 HGI與糖尿病降糖治療效果的關(guān)系及其應(yīng)用

糖尿病的治療目標(biāo)在于控制癥狀，為患者提供個(gè)體化治療方案，防止出現(xiàn)急性代謝并發(fā)癥，預(yù)防慢性并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。強(qiáng)化胰島素治療方案的目的是恢復(fù)胰島功能，盡快解除高糖毒性。HEMPE等[33]發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化治療將HbA1c水平控制在≤6%時(shí)，不僅沒(méi)有降低糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率，且與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加22%。此外，在HGI升高的糖尿病患者中，強(qiáng)化治療可增加病死率和低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這說(shuō)明由于HbA1c變異性的存在，HbA1c<6%的標(biāo)準(zhǔn)并不能適用于每個(gè)個(gè)體。HGI較高的患者可能更不適合進(jìn)行強(qiáng)化胰島素治療，可能需要適當(dāng)放寬血糖控制目標(biāo)。造成這種結(jié)果可能的原因是HGI高的患者通常有更明顯的葡萄糖偏移，說(shuō)明HGI比HbA1c更容易反映出低血糖的發(fā)生情況，因此更容易受到與間歇性低血糖相關(guān)有害因素的影響，這仍需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證這些結(jié)果。

BASU等[34]采用森林梯度分析的方法來(lái)了解ACCORD試驗(yàn)中的全因死亡率的變化，參加者為40～79歲的T2DM患者，其HbA1c≥7.5%，同時(shí)伴有CVD或多種CVD危險(xiǎn)因素，根據(jù)年齡、BMI和HGI的不同，確定了在強(qiáng)化血糖治療下死亡風(fēng)險(xiǎn)不同的四組，結(jié)果顯示，最低風(fēng)險(xiǎn)組(HGI<0.44)由于強(qiáng)化治療，絕對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了2.3%，而最高危險(xiǎn)組(HGI≥0.44)的絕對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.7%。識(shí)別不同患者的HGI有助于臨床醫(yī)生選擇更合適的個(gè)性化治療方案，以更好地控制血糖水平和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥。

CHEN等[35]追蹤了468例T2DM患者接受DPP-4抑制劑治療1年后的情況，根據(jù)HGI將受試者分為兩組，使用混合模型重復(fù)測(cè)量來(lái)比較低HGI(HGI<0)和高HGI(HGI≥0)患者治療1年后的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1年后兩組的平均HbA1c水平均得到顯著改善，但與低HGI患者相比，高HGI患者的HbA1c降低更為明顯。對(duì)于不同類型DPP-4抑制劑治療的高HGI患者，服用維格列汀或西格列汀者較服用利格列汀或沙格列汀者HbA1c調(diào)整后平均變化顯著增大。此結(jié)果的原因目前尚不確定，但這足以表明，與低HGI患者相比，給予高HGI患者DPP-4抑制劑治療可使HbA1c顯著降低，血糖控制效果顯著改善，并且HGI有助于提示哪類人群對(duì)DPP-4抑制劑的反應(yīng)更好，這仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估長(zhǎng)期降糖效果。

綜上所述，HGI水平可以反映對(duì)血糖水平的控制情況,有助于提示糖尿病并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且可能是獨(dú)立的危險(xiǎn)指標(biāo)。因此，綜合考慮FPG、2 h PG和HbA1c等常用指標(biāo)的局限性，建議臨床醫(yī)生在評(píng)估患者的血糖情況時(shí)加入HGI，將有助于明確HbA1c與其他血糖評(píng)估指標(biāo)之間的差異，避免對(duì)血糖控制情況產(chǎn)生誤判和不適當(dāng)?shù)闹委煿芾怼?/p>