多發(fā)性甲狀旁腺病變的診斷與治療研究進(jìn)展

林溪源，楊曉晴，王正寨,3，鄭海濤

1濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東濰坊261000；2青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院甲狀腺外科；3濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院

多發(fā)性甲狀旁腺病變是指原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(PHPT)中的多腺體病變(MGD)，發(fā)病率占PHPT的9%～15%[1-2]。MGD的發(fā)病機(jī)制與PHPT相似，系甲狀旁腺原發(fā)性病變組織致甲狀旁腺激素(PTH)釋放過多，導(dǎo)致一系列臨床癥狀，主要為鈣磷代謝紊亂所致的高鈣血癥、皮質(zhì)骨吸收增加及腎鈣質(zhì)沉積。MGD的特征是兩個或兩個以上腺體以腺瘤、增生或其他形式受累。目前，PHPT的主要治療方式為手術(shù)治療，手術(shù)切除病變的甲狀旁腺是惟一可以治愈PHPT的手段[3]。PHPT手術(shù)成功率較高，目前推薦的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式是雙側(cè)頸部探查術(shù)，手術(shù)失敗主要是因為MGD導(dǎo)致手術(shù)切除不徹底。但是，PHPT多為單腺體受累，廣泛探查往往給患者帶來不必要的手術(shù)創(chuàng)傷，增加手術(shù)風(fēng)險[4-5]。MGD的術(shù)前識別及精確定位已經(jīng)成為臨床亟待解決的問題。現(xiàn)就MGD的診斷及治療相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期實現(xiàn)臨床工作者對該病的正確識別，提高診治水平。

1 MGD的診斷

MGD病理類型為腺瘤、增生或癌，常累及多個甲狀旁腺腺體，常見甲狀旁腺增生，少見甲狀旁腺腺瘤，偶見于甲狀旁腺腺瘤合并增生及其他情況[1]。家族性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征(MEN)1、2A型等]、輻射暴露史、鋰暴露史等均為MGD的常見病因。MGD的診斷應(yīng)滿足2個條件：符合PHPT的診斷標(biāo)準(zhǔn)；病變的甲狀旁腺腺體≥2個。

1.1 臨床表現(xiàn) MGD的臨床表現(xiàn)主要包括甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的癥狀與甲狀旁腺占位效應(yīng)。前者主要包括因鈣磷代謝紊亂所致的高血鈣，典型者有骨痛、腎結(jié)石、腹部不適及精神癥狀等，更為嚴(yán)重者可能會發(fā)展為全身性纖維性骨炎，或因腎結(jié)石而產(chǎn)生致命性腎病。后者包括較大病變壓迫喉返神經(jīng)導(dǎo)致聲音嘶啞，異位旁腺病變侵犯頸部交感神經(jīng)導(dǎo)致霍納綜合征等。

根據(jù)MGD是否具有遺傳易感性，將MGD分為家族遺傳性MGD和散發(fā)性MGD。在臨床實踐中，大部分MGD是散發(fā)性的，約占PHPT的9%[6]。散發(fā)性MGD患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥狀多較輕，甚至很多患者僅表現(xiàn)為甲狀旁腺激素升高而血鈣不升高[7-8]。家族遺傳性MGD往往出現(xiàn)較早，但因家族史的缺失常常被忽略甚至誤診，常見于遺傳性PHPT與其他內(nèi)分泌和非內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)的綜合征，如MEN1、2A或4型，甲狀旁腺功能亢進(jìn)頜骨腫瘤綜合征(HPT-JT)；較少見于家族性孤立性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(FIHPT)、家族性低鈣血癥(FHH)、新生兒重度甲狀旁腺功能亢進(jìn)(NSHPT)、常染色體顯性中度甲狀旁腺功能亢進(jìn)(ADMH)。遺傳性PHPT的發(fā)病原因主要為抑瘤基因的失活(如MEN1、MEN4、FIPHT、HPT-JT)、致瘤基因激活及細(xì)胞增殖增加(如MEN2A)及鈣調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致甲狀旁腺反饋機(jī)制失調(diào)(如FHH、ADMH和NSHPT)。除PHPT常見的臨床表現(xiàn)外，家族遺傳性MGD的臨床表現(xiàn)還具有各自特點(見表1)[9-12]。合并其他器官或腺體腫瘤的MGD，其甲狀旁腺病變與其他部位的腫瘤可同步或不同步發(fā)生。

表1 家族遺傳性MGD的臨床特點

1.2 實驗室檢查 散發(fā)性MGD術(shù)前實驗室檢查表現(xiàn)與大多數(shù)PHPT患者并無差別。患者術(shù)前需測定血清鈣、血清PTH、25-羥維生素D、血肌酐、尿素氮、24 h尿鈣和24 h尿肌酐，必要時還可測定血清堿性磷酸酶以評價骨病的嚴(yán)重程度[1]。術(shù)前血清PTH檢測有預(yù)測MGD的價值，當(dāng)術(shù)前血清PTH<100 pg/mL，稱為低基線水平PTH，患者M(jìn)GD發(fā)生率為43%[13]。家族遺傳性MGD不僅需要測定上述指標(biāo)，當(dāng)伴有其他器官腫瘤時，還需要測定其他器官或疾病相關(guān)的內(nèi)分泌或外分泌指標(biāo)。例如MEN1患者還需測定垂體相關(guān)激素、空腹血糖、胰島素水平、胃泌素、胰高血糖素、VIP及PP等，MEN2患者需要檢測降鈣素、CEA及腎上腺激素等[9,11]。懷疑合并腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤時，還應(yīng)進(jìn)行血、尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物檢測。對于懷疑或確診MGD的患者均應(yīng)進(jìn)行基因檢測及家系譜調(diào)查，以期對家族遺傳性MGD患者進(jìn)行早期識別與干預(yù)[9,11-12]。家族遺傳性MGD基因突變及遺傳方式見表2。

表2 家族遺傳性MGD基因突變及遺傳方式

1.3 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查主要用于術(shù)前對MGD患者的識別及對病變的甲狀旁腺腺體進(jìn)行定位。常用的影像學(xué)檢查方法有超聲檢查、核素顯像檢查、CT/4D-CT檢查及MRI檢查。

超聲檢查因價格低廉、操作簡便、可重復(fù)性強，已經(jīng)成為臨床診斷甲狀旁腺病變較常用的檢查手段。雖然超聲檢查對于甲狀旁腺病變的陽性預(yù)測率高達(dá)93.2%[2]，但是最近一項Meta分析顯示，超聲檢查對于MGD的敏感度較低[14]。且當(dāng)甲狀腺組織發(fā)生病變或甲狀旁腺發(fā)生異位，超聲檢查對于甲狀旁腺病變的敏感度也降低。超聲檢查對于甲狀旁腺病變診斷的精準(zhǔn)性也高度依賴于操作者的技術(shù)水平。

核素顯像可以從功能上定位甲狀旁腺病變，常用的甲狀旁腺核素顯像劑為99mTc-MIBI。MIBI具有術(shù)前定位準(zhǔn)確、輻射劑量小等優(yōu)點，SPECT/CT與MIBI的結(jié)合可以提高病變甲狀旁腺的定位準(zhǔn)確性，但對MGD的敏感度僅有66%，遠(yuǎn)低于甲狀旁腺單腺體病變，并且隨著病變腺體數(shù)目的增加，診斷敏感度降低[15]。分析認(rèn)為，MIBI對于MGD診斷敏感度及準(zhǔn)確率的降低，可能是由于MGD患者的甲狀旁腺病變體積小、質(zhì)量輕、功能低下導(dǎo)致，并且當(dāng)MGD患者體積較大且功能較強的甲狀旁腺發(fā)生病變時，掩蓋了其他體積較小或功能較為低下的甲狀旁腺病變。超聲檢查與MIBI聯(lián)合應(yīng)用診斷MGD的敏感度也不高于50%，對于術(shù)前超聲及MIBI不能準(zhǔn)確定位或定位不一致的甲狀旁腺病變，其為MGD的可能性更大[2,16]。

增強CT/4D-CT對于較小甲狀旁腺和縱隔內(nèi)、食管后、頸總動脈鞘內(nèi)、梨狀窩內(nèi)等異位旁腺的確定更具優(yōu)勢。有學(xué)者[17]用4D-CT成功預(yù)測6例MGD患者，準(zhǔn)確率達(dá)到85.7%，而該研究稱MIBI聯(lián)合SPECT的敏感度僅為45%。另一項研究也顯示4D-CT比MIBI-SPECT對于MGD的診斷敏感度更高(分別為58.2%、30.8%)[18]。RAMEAU等[13]綜合前人發(fā)表文章認(rèn)為，雖然4D-CT對MGD診斷敏感度僅為32%～53%，但是如果LBiPTH患者為罹患MGD的高風(fēng)險患者，對高風(fēng)險患者進(jìn)行細(xì)致的4D-CT檢查，則4D-CT準(zhǔn)確定位出所有病變腺體的準(zhǔn)確率就可高達(dá)83%。同時，SEPAHDARI等[19]研究表明，當(dāng)4D-CT發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺病變直徑<7 mm，那么該患者為MGD的概率高達(dá)85%，這對于僅僅發(fā)現(xiàn)單個病灶或其他腺體診斷不明確的MGD患者有較好的預(yù)測價值。SHO等[20]的研究也證實了這一點，他們把病變腺體直徑的臨界值提高到10 mm。而且現(xiàn)有預(yù)測MGD的評分系統(tǒng)也是基于4D-CT數(shù)據(jù)，無論是否有實驗室數(shù)據(jù)，該評分系統(tǒng)都能夠在PHPT患者的預(yù)期累積人群中識別出MGD高風(fēng)險者[21]。但是4D-CT輻射劑量較大，約24 mSV，且需要靜脈注射造影劑，腎功能不全及造影劑過敏者禁用。

MRI在MGD定位中具有無輻射且不需要靜脈造影等優(yōu)點，但使用率較低且不適用于幽閉恐懼癥患者，鑒別MGD的準(zhǔn)確率僅有67%[22]。BECKER等[23]研究顯示，4D-MRI識別和定位MGD所有旁腺病變準(zhǔn)確率達(dá)74%，效果優(yōu)于4D-CT，但相比4D-CT檢查費用昂貴，尚未完全推廣。

目前尚無一項影像學(xué)檢查可以獨立地準(zhǔn)確預(yù)測所有MGD患者及定位MGD患者的所有病變，但每一種影像學(xué)檢查都有其獨特優(yōu)勢。在臨床工作中，可以聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上檢查方法提高陽性預(yù)測值，進(jìn)行術(shù)前定位，但是具體聯(lián)用方案還有待探究。術(shù)前影像學(xué)檢查可以為臨床工作提供參考，更重要的還是外科醫(yī)師在術(shù)中對病變腺體的判斷與識別。

2 MGD的治療

2.1 散發(fā)性MGD的治療 手術(shù)是惟一可以治愈MGD的方法，目前推薦的手術(shù)方式為雙側(cè)頸部探查，次全甲狀旁腺切除術(shù)或全甲狀旁腺切除+自體移植術(shù)，同時建議切除頸部胸腺組織[9,10,24]。

次全甲狀旁腺切除術(shù)可在原位保留50 mg左右血供良好的正常甲狀旁腺組織，術(shù)后高鈣血癥持續(xù)不緩解發(fā)生率和復(fù)發(fā)率相對較高，二次手術(shù)時需要探查頸部，增加了喉返神經(jīng)損傷機(jī)會。全甲狀腺切除+自體移植術(shù)是切除全部的甲狀旁腺組織，再取60 mg新鮮正常的甲狀旁腺組織移植于自體前臂或胸鎖乳突肌內(nèi)。該術(shù)式復(fù)發(fā)率相對較低，且高鈣血癥復(fù)發(fā)時，僅需要切除移植的甲狀旁腺組織，不需進(jìn)行雙側(cè)頸部探查，避免了二次手術(shù)對喉返神經(jīng)的損傷，但是易發(fā)生低血鈣，嚴(yán)重時可導(dǎo)致呼吸肌痙攣，危及患者生命。目前，許多研究中心將切除的正常甲狀旁腺組織冰凍起來，對日后發(fā)生低鈣血癥的患者進(jìn)行甲狀旁腺自體移植。

TONELLI等[25]的研究表明，與次全甲狀旁腺切除術(shù)相比，年輕患者行全甲狀腺切除術(shù)+自體移植術(shù)可延長無病生存期，并不會增加永久性低鈣血癥的風(fēng)險。理論上全甲狀旁腺切除術(shù)+自體移植術(shù)切除了所有腺體，解決了甲狀旁腺病變潛在復(fù)發(fā)的可能，但是Meta分析未發(fā)現(xiàn)它與次全甲狀旁腺切除術(shù)在疾病復(fù)發(fā)率方面的差異，其可能更易導(dǎo)致長期的甲狀旁腺功能減退[24]。關(guān)于手術(shù)方式的選擇，需要權(quán)衡利弊。MGD患者手術(shù)治療應(yīng)在不影響患者日后生活質(zhì)量及保證手術(shù)安全性的情況下，盡可能將甲狀旁腺病變完全切除，最小切除范圍以不小于次全甲狀旁腺切除為宜。

2.2 家族遺傳性MGD的治療 對于考慮為家族遺傳性MGD的患者，應(yīng)根據(jù)患者各自的基因突變特點、臨床特點、術(shù)后復(fù)發(fā)率等情況，合理調(diào)整手術(shù)方案。

2.2.1 MEN患者的治療 MEN1型MGD患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率與基因型相關(guān)[24]，可用以指導(dǎo)手術(shù)，同時需要切除有癥狀的胰島素瘤、胰高血糖素瘤、VIP瘤，無癥狀的胰腺腫瘤切除需權(quán)衡利弊。許多胃泌素瘤引起的卓—艾綜合征在甲狀旁腺病變切除后可以改善，但是MEN1患者的胃泌素瘤通常是惡性的，且腫瘤越大越容易轉(zhuǎn)移，已經(jīng)證實>2 cm的胃泌素瘤手術(shù)切除可以使疾病相關(guān)生存率提高[10-11]。MEN4型患者報告較少，且無術(shù)前診斷患者，手術(shù)治療方案及效果尚不清楚，目前手術(shù)處理同MEN1型患者。MEN2A型患者因其甲狀旁腺病變較少復(fù)發(fā)，目前有推薦僅切除增大的甲狀旁腺+雙側(cè)頸部探查術(shù)，同時行預(yù)防性甲狀腺全切術(shù)+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)[10]。MEN綜合征的患者如果懷疑合并腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，均應(yīng)先行腎上腺手術(shù)。

2.2.2 其他類型家族遺傳性MGD的治療 HPT-JT綜合征患者甲狀旁腺癌發(fā)病率較高，因此不推薦使用自體移植術(shù)，因為會導(dǎo)致甲狀旁腺癌的種植轉(zhuǎn)移，當(dāng)懷疑甲狀旁腺癌(大而浸潤性甲狀旁腺腫瘤，血鈣、甲狀旁腺水平極高)時，應(yīng)當(dāng)同時進(jìn)行同側(cè)甲狀腺腺葉及鄰近軟組織切除，如果淋巴結(jié)受累，還應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[9,12]。FHH、FIHPT通常無癥狀，不會對患者造成傷害，因此不需要行手術(shù)治療。

除上述外，術(shù)中應(yīng)對MGD患者甲狀旁腺病變的性質(zhì)及手術(shù)徹底性進(jìn)行評估，前者為排除甲狀旁腺癌，后者為了確保甲狀旁腺病變完全切除，減少手術(shù)失敗率及術(shù)后復(fù)發(fā)率，目前常應(yīng)用術(shù)中PTH監(jiān)測(IOPM)評估手術(shù)徹底性。依據(jù)邁阿密標(biāo)準(zhǔn)，腺體切除10 min后血漿PTH下降值超過切開皮膚前或切除腺體前最高PTH值50%以上，即判斷為完全切除病變的甲狀旁腺組織；MGD患者的IOPM下降≥75%預(yù)測效果更佳[26]。同時，IOPM對于術(shù)前不能確診的MGD有一定預(yù)測價值，有助于提高手術(shù)治愈率[27-30]。

總之，MGD在臨床上較少見，其為PHPT患者手術(shù)失敗的主要原因，越來越受到外科醫(yī)師的重視。目前，對MGD治療的難點主要是術(shù)前診斷和精準(zhǔn)定位，我們推薦聯(lián)用不同的檢查方法，提高對甲狀旁腺病變的檢出率，盡可能地將其精準(zhǔn)定位，并加強對異位甲狀旁腺病變的識別。同時，應(yīng)根據(jù)家族遺傳性MGD突變基因的不同，采取針對性治療，降低復(fù)發(fā)率，提高患者生存率。對家族遺傳性MGD患者家系中高?；颊邞?yīng)進(jìn)行篩查，考慮到家族遺傳型MGD患者腺體病變可異時發(fā)生，即使這部分患者僅出現(xiàn)單一的甲狀旁腺病變，也不推薦僅對病變腺體進(jìn)行手術(shù)。另外，雖現(xiàn)已出現(xiàn)治療MEN2A型的酪氨酸酶抑制劑，但是家族遺傳性MGD的分子靶向治療相關(guān)研究仍任重道遠(yuǎn)。