老年ST 段抬高型心肌梗死患者行急診冠狀動(dòng)脈介入治療中應(yīng)用比伐盧定有效及安全性的觀察

王煥欣 李金森

ST 段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)是一種常見(jiàn)的急性心肌梗死類(lèi)型，其發(fā)病是因機(jī)體冠狀動(dòng)脈病變，引起冠狀動(dòng)脈供血不足，使局部心肌嚴(yán)重急性缺血，在心電圖上表現(xiàn)為ST 段抬高，伴有缺血性胸痛，且時(shí)間持續(xù)≥30 min，其起病急且進(jìn)展迅速，具有較高的致死率[1]。 目前我國(guó)老年STEMI 患者數(shù)量明顯增加，由于老年患者其本身基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥更多，導(dǎo)致病死率較高，故對(duì)狹窄及閉塞的血管進(jìn)行及時(shí)開(kāi)通十分必要。 直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)對(duì)梗死相關(guān)動(dòng)脈有持久、充分的開(kāi)通效果，以手術(shù)的方式可疏通病變血管，重建血運(yùn)，改善心肌急性缺血狀態(tài)，因而其成為了該病臨床治療的首選方式[2]。 然而PCI 術(shù)中抗凝藥物的選擇也很重要，常見(jiàn)的抗凝藥物有普通肝素、低分子肝素、比伐盧定等，有研究指出比伐盧定抗凝效果與普通肝素?zé)o差異，但能明顯降低術(shù)后出血[3]。 故本研究對(duì)比伐盧定在老年STEMI 患者行急診PCI中的治療效果及安全性進(jìn)行探討。 現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料 選取2018 年1 至12 月，滄縣醫(yī)院急診行PCI 術(shù)的78 例STEMI 患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，各39 例。 對(duì)照組:男性28 例，女性11 例；年齡60 ～79 歲，平均(70.12±6.53)歲；吸煙[4](連續(xù)或累積吸煙6 個(gè)月或以上者的吸煙者)19 例；伴高血壓18 例；伴糖尿病10 例。 觀察組:男性26 例，女性13 例；年齡62 ～80 歲，平均(71.23±7.14)歲；吸煙17 例；伴高血壓16 例；伴糖尿病12 例。 兩組患者在性別、年齡、是否吸煙、伴隨高血壓、伴糖尿病等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＝0.624、0.476、0.650、0.648、0.615)，具有可比性。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)實(shí)驗(yàn)室及心電圖檢查確診；②年齡≥60 歲[6]；③持續(xù)缺血性胸痛≥30 min；④發(fā)病時(shí)間≤12 h；⑤醫(yī)學(xué)理論委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬簽署知情同意書(shū)。 排除標(biāo)準(zhǔn):①既往PCI 病史；②PCI前口服抗凝藥；③有出血傾向不宜行PCI 者，包括消化道出血、腦出血等；④有肝素誘導(dǎo)的血小板明顯減少者；⑤有大手術(shù)病史者；⑥嚴(yán)重肝腎功能不全者；⑦血液系統(tǒng)疾病者。

3.試劑與儀器 肝素鈉注射液(江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司)；比伐盧定(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)；阿司匹林、氯吡格雷(廣東康博通藥業(yè)實(shí)業(yè)有限公司)；低分子量肝素鈉注射液(北京愛(ài)德藥業(yè)有限公司)；ACT 檢測(cè)儀(北京凱邁醫(yī)療設(shè)備技術(shù)中心)。

4.方法 兩組術(shù)前均口服阿司匹林300 mg 及氯吡格雷600 mg。 采用橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈入路，急診冠狀動(dòng)脈造影及PCI 均由同一醫(yī)師進(jìn)行操作。 對(duì)照組:造影前給予靜脈注射普通肝素100 U/kg 抗凝治療，術(shù)中維持1 000 U·kg-1·h-1至手術(shù)結(jié)束。 觀察組:造影前給予靜脈注射比伐盧定0.75 mg/kg，術(shù)中維持1.75 mg·kg-1·h-1至手術(shù)結(jié)束后4 h。 術(shù)后兩組患者均給予常規(guī)每天一次阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg 口服，觀察組術(shù)后停用比伐盧定后不再予以低分子肝素皮下注射，對(duì)照組則由醫(yī)生視其情況決定是否予以低分子肝素抗凝治療。

5.觀察指標(biāo) (1)術(shù)后即刻心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級(jí):0 級(jí):閉塞處遠(yuǎn)端無(wú)血流灌注；1 級(jí):部分造影劑通過(guò)，因遠(yuǎn)端狹窄，無(wú)法全部充盈；2 級(jí):遠(yuǎn)端能夠充盈，但顯影及造影劑消除比較慢；3 級(jí):遠(yuǎn)端快速充盈，且顯影及造影劑快速消除。

(2)全血激活凝固時(shí)間(activated coagulation time，ACT):分別對(duì)兩組患者術(shù)前、用藥5 min、用藥30 min、術(shù)后即刻、停藥30 min、停藥2 h 進(jìn)行抽血，采用ACT 檢測(cè)儀測(cè)定兩組患者ACT。

(3)住院期間主要心臟不良事件(major adverse cardiac events，MACE)發(fā)生情況 記錄兩組患者住院期間發(fā)生的死亡、心力衰竭、心絞痛、再發(fā)心肌梗死及血管再建等不良事件的時(shí)間；MACE 發(fā)生率＝發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

(4)住院期間出血并發(fā)癥[7]發(fā)生情況:出血分兩種情況，均判定為出血；肉眼可見(jiàn)的明顯的嘔血、咯血、血尿、黑便、血腫等，引起HGB 下降在25 ～30 g/L 為輕度出血；顱內(nèi)出血、大量出血危及生命時(shí)，引起血紅蛋白下降＞30 g/L 為重度出血；出血并發(fā)癥發(fā)生率＝發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理應(yīng)用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。 計(jì)量資料均值標(biāo)準(zhǔn)差±表述，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)(率)表述，組間比較用卡方檢驗(yàn)。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.術(shù)后即刻組間TIMI 血流分級(jí)比較 術(shù)后患者TIMI 血流分級(jí)情況顯示，兩組0 級(jí)、1 級(jí)、2 級(jí)、3級(jí)的例數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 術(shù)后即刻組間TIMI 血流分級(jí)比較(例)

2.不同時(shí)間段組間患者ACT 水平比較 兩組術(shù)前、用藥5 min、用藥30 min、術(shù)后即刻ACT 水平較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；但觀察組在停藥30 min、停藥2 h 時(shí)ACT 水平明顯降低，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

3.兩組住院期間MACE 發(fā)生情況比較 觀察組住院期間MACE 發(fā)生率為20.5% 低于對(duì)照組25.6%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表3。

4.兩組住院期間出血并發(fā)癥發(fā)生情況比較 觀察組發(fā)生輕度出血7 例(其中血尿4 例、皮下淤血2例、穿刺點(diǎn)出血1 例)，重度出血2 例(消化道出血2例)；對(duì)照組發(fā)生輕度出血18 例(其中血尿9 例、皮下淤血5 例、穿刺點(diǎn)出血4 例)，重度出血3 例(消化道出血3 例)。 觀察組住院期間出血發(fā)生率23.1%，顯著低于對(duì)照組46.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組均未出現(xiàn)急性支架內(nèi)血栓。 見(jiàn)表4。

表2 兩組不同時(shí)間段患者ACT 水平比較

表2 兩組不同時(shí)間段患者ACT 水平比較

組別 例數(shù) 術(shù)前 用藥5 min 用藥30 min 術(shù)后即刻 停藥30 min 停藥2 h對(duì)照組 39 156.67±26.49 451.33±71.54 467.13±76.22 468.24±74.56 305.26±72.61 226.43±26.28觀察組 39 150.44±22.18 440.19±68.21 456.34±74.11 457.34±74.13 274.61±51.27 186.61±33.25 t 值 -1.126 -0.704 0.634 0.648 2.153 5.868 P 值 0.264 0.484 0.528 0.519 0.035 0.000

表3 兩組住院期間MACE 發(fā)生情況比較[n(%)]

表4 兩組住院期間出血并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

討 論

急性心肌梗死是基于冠狀動(dòng)脈發(fā)生病理性改變，心臟供血急劇中斷或減少，心肌因持久、嚴(yán)重的缺血而引起的壞死，根據(jù)其心電圖的衍變特點(diǎn)，可分為STEMI 和非ST 段抬高性心肌梗死(non ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)[8]。其中STEMI 發(fā)病后，可使患者冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)產(chǎn)生交感神經(jīng)緊張性升高、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)等應(yīng)激狀態(tài)，破壞非梗死相關(guān)病變血管的纖維帽的連續(xù)性，增加斑塊出血、侵蝕及破裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[9]。 STEMI 屬于急危重癥，在中老年群體中患病風(fēng)險(xiǎn)較高，若不及時(shí)治療則會(huì)危及生命。 急診PCI術(shù)是臨床治療STEMI 的有效措施，由于急性STEMI發(fā)病機(jī)制是冠狀動(dòng)脈內(nèi)的斑塊破裂形成血栓[10]，故在急診PCI 術(shù)前、術(shù)中需給予抗血抗凝治療。

普通肝素與低分子肝素是急性STEMI 患者急診PCI 手術(shù)中常用抗凝藥物，其中，普通肝素具有效果良好、低價(jià)易得、方便給藥等優(yōu)點(diǎn)，但有相關(guān)研究指出普通肝素在阻止動(dòng)脈血栓形成中有一定的局限性，且容易導(dǎo)致部分患者血小板減少[11]。 而低分子肝素的抗栓效果較普通肝素有所提高，出血傾向也有降低，但用藥后仍不能排除出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于機(jī)體各項(xiàng)功能已減退的老年STEMI 患者而言。 近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的日益發(fā)展，許多新型抗凝藥物已經(jīng)崛起，給急診PCI 手術(shù)抗血抗凝治療開(kāi)辟了新的路徑。 比伐盧定作為一種人工合成，能在急診PCI術(shù)中使用的直接凝血酶抑制劑，其抗凝成分主要為水蛭素衍生的20 肽化合物，對(duì)凝血酶激活有著強(qiáng)而有效的控制能力[12]。 在大量接受PCI 治療的STEMI 患者中已被證明療效顯著，認(rèn)為其是一種完全可替代肝素且安全有效的抗凝藥物。 本次研究中，基于老年STEMI 患者的病情特點(diǎn)，及普通肝素凝血治療的不足，提出比伐盧定治療方案，并對(duì)其療效及安全性與普通肝素進(jìn)行對(duì)比。

本研究中術(shù)后患者TIMI 血流分級(jí)兩組比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩組血流改善情況無(wú)差異。ACT 檢測(cè)結(jié)果顯示，兩組術(shù)前、用藥5 min、用藥30 min、術(shù)后即刻ACT 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示普通肝素與比伐盧定起效時(shí)間與抗凝效果無(wú)差異，但停藥30 min、停藥2 h 時(shí)觀察組顯著低于對(duì)照組，可見(jiàn)比伐盧定在停藥后藥效降低速度比普通肝素快，其凝血功能會(huì)更快得到恢復(fù)。 相關(guān)研究[13]也指出比伐盧定應(yīng)用于PCI 術(shù)治療時(shí)，相比普通肝素，其抗凝作用更顯著，這與本研究結(jié)果基本一致。 另外，老年STEMI 患者因其身體情況差、合并疾病多等自身特點(diǎn)，在行急性PCI 手術(shù)治療時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)較高，且出血率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。 因此，PCI術(shù)中如何合理選擇抗凝方案一直是個(gè)難點(diǎn)。 本研究結(jié)果顯示，選擇比伐盧定用藥方案的觀察組住院期間出血發(fā)生率23.1%，顯著低于普通肝素的對(duì)照組46.2%。 馬威等[14]研究也指出，PCI 治療中應(yīng)用比伐盧定比應(yīng)用普通肝素的出血風(fēng)險(xiǎn)更低，與本研究結(jié)果相符合。 此外，研究顯示觀察組住院期間MACE 發(fā)生率較低于對(duì)照組，提示比伐盧定并不會(huì)增加心臟不良事件，反而有一定的降低趨勢(shì)。 由此證明，比伐盧定應(yīng)用于老年STEMI 患者PCI 術(shù)中，對(duì)降低出血風(fēng)險(xiǎn)，提高術(shù)后安全具有較高的臨床意義。 國(guó)外較多研究認(rèn)為比伐盧定可能有較高的急性支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，但本研究中兩組均未發(fā)生，可能與樣本量較小有關(guān)，以期將加大樣本量繼續(xù)探討。

然而，本研究也存在一定的不足之處，一是比伐盧定抗凝方案相較肝素方案的費(fèi)用更高，因此不易被患者所接受，且臨床納入樣本量少，存在假陰性的可能。 后期期望能開(kāi)展大樣本、多中心研究進(jìn)一步證明該藥在臨床應(yīng)用的價(jià)值及安全性。 二是比伐盧定目前尚無(wú)統(tǒng)一的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，有臨床在手術(shù)結(jié)束后30 min 內(nèi)滴注完畢，也有維持滴注至手術(shù)結(jié)束后4 h的，本研究的用藥方案為后者，術(shù)后并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。 但也要注意的是，由于比伐盧定目前缺乏特異性解毒劑，用藥方案需對(duì)患者出血與缺血風(fēng)險(xiǎn)反復(fù)評(píng)估后做出最佳選擇，以防出現(xiàn)比伐盧定過(guò)量使用的問(wèn)題。 三是國(guó)外有研究認(rèn)為比伐盧定可能有較高的急性支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，因此在高出血風(fēng)險(xiǎn)患者中應(yīng)用的建議等級(jí)為ClassⅡa、Level A，但目前我國(guó)關(guān)于此方面的研究稀少，因此其臨床應(yīng)用的安全性還需更多研究加以證實(shí)。

總而言之，比伐盧定在急診PCI 術(shù)中安全有效，且可降低PCI 術(shù)后住院期間出血發(fā)生率，對(duì)老年患者而言，安全性更高，其停藥后藥效降低速度更快，在顯效時(shí)間與抗凝作用上與普通肝素?zé)o差異，可安全替代普通肝素，值得臨床推廣應(yīng)用。