磁共振彌散張量成像診斷早期帕金森病研究進展

夏 敏 ，陳光斌 ，敖 鋒

(1.湖北醫(yī)藥學院，湖北 十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院 十堰市人民醫(yī)院放射影像中心，湖北 十堰 442000； 3.湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院 十堰市人民醫(yī)院放射影像研究所，湖北 十堰 442000)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常見的老年神經變性疾病之一，隨著全球進入老齡化社會，PD患病率隨之升高。我國65歲以上人群患病率約1.7%[1],有統(tǒng)計數(shù)據(jù)預測我國PD患病人數(shù)將從2005年199萬人上升至2030年的494萬人，至2030年全球PD患病人數(shù)約867萬[2]，因此帕金森病的早預防、早診斷、早治療成為目前全球健康的重點問題。患者的發(fā)病會經歷臨床前期、前驅期及臨床期，直至患者出現(xiàn)不自主震顫、肌肉僵硬、動作緩慢、姿勢不穩(wěn)等典型癥狀時，病程可長達20年[3-4]。這期間病情不可逆發(fā)展，患者出現(xiàn)情緒、睡眠障礙等非運動癥狀，長期服用藥物產生耐藥性，加大劑量產生副作用，進而出現(xiàn)開關現(xiàn)象、日內波動現(xiàn)象、異動癥狀、劑末現(xiàn)象，最終出現(xiàn)凍結步態(tài)[5],甚至殘疾。帕金森病發(fā)病機制復雜仍待闡明，目前多數(shù)學者認為其與線粒體功能障礙、氧化應激、蛋白異常聚集、腸道菌群紊亂、遺傳基因改變等有關[6]，最終導致中腦黑質致密部多巴胺能神經元進行性變性，殘存多巴胺能神經元形成，主要成分為α-突出核蛋白的嗜酸性包涵體即路易小體(LB)。最終導致多巴胺及乙酰膽堿分泌失衡，以致出現(xiàn)一系列運動及非運動癥狀。研究表明，早期患者通過全程康復管理、個體化藥物治療、適時選擇外科手術等綜合學科治療[7]，可提高治療效果、改善臨床癥狀甚至進行正常運動及社交工作[8]。因此尋求有效且準確的早期診斷方式，為臨床提供早期診斷方式并指導臨床進行精準外科治療具有重大意義。

近年來，磁共振彌散張量成像技術(Diffusion tensor imaging，DTI)不斷發(fā)展，使用基于體素的形態(tài)計量分析或基于區(qū)域的空間統(tǒng)計，將神經纖維束功能狀態(tài)用數(shù)據(jù)等直觀方式呈現(xiàn)，是目前用于無創(chuàng)顯示腦白質纖維束的重要方式。筆者對擴散張量成像原理及近5年在PD早期診斷中的應用做一綜述，為臨床使用DTI技術早期診斷并行早期治療提供依據(jù)，同時提出目前研究結果中的未知點，為日后相關研究提供新方向。

1 DTI原理簡介

1.1 DTI技術發(fā)展進程 DTI技術是彌散加權成像(Diffusion-weighted imaging,DWI)的進一步發(fā)展。DWI以水分子高斯分布(即純自由水狀態(tài))為理論基礎，認為活體組織內水分子在各個方向上的運動概率相同，DWI在傳統(tǒng)自旋回波序列180°脈沖兩側添加一對方向相反，強度、時間相同的擴散敏感梯度場[9-10]，通過檢測水質子信號衰減程度反映水分子擴散程度，用表觀擴散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient,ADC)定量評價被檢體素內水分子擴散受限的程度及方向，即彌散程度越大，信號降低越多，MRI圖像顯示為：ADC信號越低，DWI信號越高；因此在中樞神經系統(tǒng)中可分析神經纖維微觀結構的改變[11]。

DTI認為神經纖維中的水分子由于受到細胞液理化性質、細胞膜的滲透性等原因在不同方向上的擴散概率不同，在神經纖維中水分子多沿軸向運動，少數(shù)水分子沿徑向運動，即具有各向異性，故采用橢圓數(shù)學模型，更加符合活體組織水分子實際運動情況[12-13]。在技術上，DTI技術在DWI的基礎上施加6～55個擴散敏感梯度場，使用更高的b值(擴散敏感系數(shù))，在增加信噪比的基礎上減小微循環(huán)灌注的影響，同時通過纖維示蹤獲得三維空間信息，以直觀方式觀察神經纖維受壓、稀疏、受損等情況。

1.2 DTI參數(shù)值意義 DTI常用參數(shù)指標有：①表觀擴散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient,ADC)：定量評價被檢體素內水分子擴散能力；②部分各向異性指數(shù)(Fractional anisotraphy,FA)：反映體素內水分子擴散的各向異性程度，與白質纖維束髓鞘完整性相關[14]，F(xiàn)A值越接近1，則越接近各向異性，當FA值接近于0時，水分子的運動將是各向同性的，這表明腦白質組織受損；③平均擴散率(Mean diffusivity，MD):反映分子在各個彌散敏感梯度方向上位移的強度及阻力的整體情況，與方向無關，且與組織內自由水的含量呈正比[15-16]，當MD值增大，說明該組織不保留水分，細胞外的空間變大，提示組織變性；軸向擴散率(AD)、徑向擴散率(RD)分別由軸向(平行于纖維的長軸)和徑向(垂直)擴散性相應的特征向量值給出，表示不同方向水分子的擴散程度；④相對各向異性分數(shù)(Relative anisotraphy，RA):張量的各向異性程度與各向同性程度之間的比值，也代表各方向擴散的標準差，能夠表示各向異性的分布情況；⑤容積比指數(shù)(VR):體現(xiàn)了以三個特征值(λ1、λ2、λ3)為軸的橢球體的體積與以平均擴散率為半徑的球體體積的比值，VR的范圍從1到0，0表明各向異性最高；⑥局域各向異性(GA):是測量張量到最近各向同性張量的距離，GA是本征值指數(shù)反函數(shù)的標準偏差，能夠提供白質纖維更具體的損傷程度，目前研究多使用FA、ADC值定量評價神經纖維解剖結構的完整性，間接反映神經纖維功能喪失程度。

2 DTI在早期PD研究進展

2.1 早期PD腦白質微結構改變 彌散張量成像圖像定量分析是計算機輔助診斷和監(jiān)測帕金森病的重要手段，且目前已有研究[17]發(fā)現(xiàn)DTI診斷帕金森病的效率高于常規(guī)MRI，特別是在腦白質微結構改變中具有明顯價值。陳晨[18]應用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計方法(TBSS)對早期PD患者全腦白質分析發(fā)現(xiàn)胼胝體、穹隆、前放射冠、上放射冠、后放射冠，內外囊、丘腦后輻射、鉤束等多個腦區(qū)FA值降低，MD、AD、RD值升高，而這一結果也與其他研究[19-20]結果相同，Bergamino等[21]使用ROC曲線對不同參數(shù)進行診斷效率評價時發(fā)現(xiàn)FA值敏感性高于MD值，但宋建萍學者[22]卻發(fā)現(xiàn)在雙側皮質脊髓束中MD值敏感性高于FA值；總結上述可以發(fā)現(xiàn)早期PD患者在出現(xiàn)典型運動障礙前即可出現(xiàn)腦白質廣泛損傷，特別是在黑質、胼胝體、扣帶束、顳葉皮質等區(qū)域差異更為明顯[23-25]，且大部分腦區(qū)FA值敏感性明顯高于其他參數(shù)值；在Knossalla等[26]的研究發(fā)現(xiàn)雙側黑質微結構紊亂不對稱，Wang等[27]發(fā)現(xiàn)除了黑質，紋狀體也存在雙側發(fā)展不對稱的結果，由此可見，帕金森病患者雙側腦白質纖維的病變進程不一致，并且發(fā)生病變的部位存在一定順序性。

2.2 早期PD合并非運動癥狀微結構異常 帕金森患者除靜止性震顫、動作遲緩、肌肉僵硬、步態(tài)不穩(wěn)等運動障礙外，在癥狀前階段會因皮層下及交感神經變性而出現(xiàn)非運動癥狀如嗅覺障礙、睡眠障礙，認知障礙、抑郁癥、冷漠等，且非運動癥狀比運動癥狀對患者的日常生活影響更大。有研究[28]應用FA值分析發(fā)現(xiàn)早期PD合并嗅覺障礙(OB)患者小腦中腳、下縱束、下額枕束、右扣帶回與患者嗅覺測試結果呈正相關，同時有研究[29]發(fā)現(xiàn)嗅覺障礙的嚴重程度與年齡存在多重相關性。抑郁是PD最常見的非運動癥狀。Li及Hu等研究[30-31]發(fā)現(xiàn)：與非抑郁PD相比，抑郁PD患者的額葉及邊緣白質完整性受損、皮質-皮層下通路神經纖維傳遞效率顯著降低，但在額葉-邊緣系統(tǒng)神經纖維傳遞效率增高；總結來說，早期PD合并抑郁癥患者腦白質完整性受到大規(guī)模破壞，這為我們了解PD患者合并抑郁癥的腦功能改變提供了基礎，這些發(fā)現(xiàn)可用于更好地了解PD抑郁的潛在機制。Gorges及Bledsoe等[32-33]研究發(fā)現(xiàn)PD合并認知障礙患者胼胝體結構連接性及功能明顯受損，皮質纖維束網絡完整性逐漸破壞與認知障礙嚴重性正相關；執(zhí)行功能障礙PD患者額頂葉白質結構及功能明顯受損[34]，總結相關文獻可見，PD合并不同非運動癥狀，特定腦區(qū)會出現(xiàn)特征性改變。

2.3 早期PD患者DTI多模態(tài)研究 DTI技術使用二階模型反映神經纖維完整性，但當局部組織纖維束出現(xiàn)交叉雜亂時，無法識別多種纖維走向[35]，彌散峰度成像(DKI)可彌補DTI技術的這一缺陷，李燕等[36]學者研究發(fā)現(xiàn)雙側黑質平均峰度值(MK)特異性高于FA值。在DTI聯(lián)合磁敏感加權成(SWI)研究中發(fā)現(xiàn)，黑質FA值聯(lián)合校正相位值(CP)對早期PD診斷價值明顯升高[37]，這一結果進一步說明腦內鐵沉積量的增加與PD發(fā)病機制有關[38]。孫崎元[39]對早期PD進行多模態(tài)影像研究發(fā)現(xiàn)，定量磁敏感圖(QSM)觀察黑質燕尾征診斷效能明顯高于DKI，但DKI成像[40]要求高場強以及最大b值≥2000 s/mm2，因此不適合臨床實際工作。綜上所述，日常在工作中，DTI聯(lián)合MRS技術對黑質進行檢測時診斷效率更高，對于其他腦白質區(qū)域的檢測目前尚無定論。

3 早期帕金森病DTI研究展望

分析總結相關PD早期DTI研究，我們可以提出以下假設：①從上述已有的研究結果可以發(fā)現(xiàn)，早期PD患者大腦白質是否有雙側微結構紊亂不同步的現(xiàn)象仍存在爭議，若存在不對稱的結果，是由于老年人群大腦白質發(fā)展本就不平衡或是因病理改變而導致需要我們進一步研究分析。②目前國內多項研究局限于對FA、MD、ADC值的分析，且認為FA值對早期PD檢出的敏感性明顯高于ADC；但是對其他參數(shù)如GA、RA、VR的研究較少，這些參數(shù)結果是否與正常群體有差異不得而知；若有差異，這些參數(shù)值的敏感性、特異性、準確性的排序如何同樣有待研究。③多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)MD值升高，但也少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)MD降低的情況，這一差異在其他參數(shù)值中是否也有表現(xiàn)，而這一差異的出現(xiàn)是偶然或確實因大腦白質病變引起需進一步分析。④DTI技術可定量直觀分析神經纖維束病變，但局限于數(shù)值變化的分析，缺少一致及標準化的功能狀態(tài)分析。⑤PD為全球性疾病，不同地區(qū)患病率明顯不同[41]，我們是否可以假設不同地區(qū)人群參數(shù)值結果也不同，以不同地區(qū)大數(shù)據(jù)為依據(jù)，進而做到精準早期診斷。⑥聯(lián)合不同腦功能成像技術，能夠不同程度提高早期PD診出率，以此達到早診斷早干預的臨床目標。

4 小 結

本文從帕金森病流行病學、臨床特點、DTI技術原理及其在早期PD中的診斷、治療等方面進行綜述，為日后進行相關研究提供了新思路、新方向。DTI技術以客觀數(shù)據(jù)變化表現(xiàn)神經纖維束結構完整性及功能喪失程度，進而評估患者認知、嗅覺、抑郁、行動障礙等癥狀的嚴重程度，在病程進展至晚期前進行康復、藥物、外科手術等治療，延緩病程發(fā)展，改善患者生活質量?？偟膩碚f，彌散張量成像因其無創(chuàng)、定量、三維顯示纖維束走形等特點在神經影像學中具有重要作用，在PD早期診斷中具備一定價值，無創(chuàng)構建神經纖維束三維走形圖的同時進行定量分析，評估神經纖維微結構異常，出現(xiàn)明顯運動障礙前進行早期診斷，彌補了臨床上其他早期診斷技術重復性差、主觀影響大、無法定量分析等缺點。同時DTI能夠為臨床進行腦部深刺激(DBS)治療提供精確靶點，由此看來，DTI技術在早期PD的診斷及治療等相關臨床應用中具有巨大潛能。但當DTI圖示神經纖維走向復雜時，DTI低階計算模型及低彌散系數(shù)在描述神經纖維分叉及交叉時存在局限性，此時需要選擇高b值技術如彌散峰度成像(DKI)，或選擇多模態(tài)影像進行早期診斷，如MRS、SWI等技術，即根據(jù)個體情況選擇不同診斷技術。