口服抗癲癇藥物對于哺乳的影響

王麗娜,王玉賢

0 引言

癲癇是一種常見的、因神經(jīng)元高度同步化異常放電所致的反復發(fā)作的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。保守估計全球至少有5 000萬人患有癲癇[2],妊娠合并癲癇的患者約占0.3%～0.7%[3]。中國約有650萬人患有癲癇,每年約有4.5萬人被確診[4]。癲癇的治療主要包括藥物、手術(shù)及神經(jīng)調(diào)控治療3種方式,其中抗癲癇藥物(AEDs)單藥治療是首選治療方式[5]。妊娠合并癲癇患者在妊娠期及哺乳期也首選抗癲癇藥物治療。癲癇孕婦及其家庭主要擔憂妊娠期及哺乳期使用AEDs可能會對胎兒造成風險。而如果不接受治療不僅對孕婦有害,對胎兒也有害[6]。很多產(chǎn)婦因擔心抗癲癇藥物會通過乳汁對新生兒產(chǎn)生不良影響而選擇人工喂養(yǎng)。本文綜述癲癇產(chǎn)婦人工喂養(yǎng)與母乳喂養(yǎng)的利與弊,為其選擇喂養(yǎng)方式提供依據(jù)。

1 母乳喂養(yǎng)的現(xiàn)狀

母乳中所含的蛋白質(zhì)、生物活性物質(zhì)、益生菌、細胞群及干細胞等成分對新生兒的生長發(fā)育具有重要意義,是配方乳無法替代的[7]。一項研究顯示，純母乳喂養(yǎng)時間與孩子的IQ值、受教育程度及收入成正比,母乳喂養(yǎng)達12個月或更久的孩子比母乳喂養(yǎng)1個月的孩子的受教育程度及家庭收入均高[8]。母乳喂養(yǎng)對產(chǎn)婦也有益處:有助于避孕、產(chǎn)后子宮恢復、降低糖尿病及心臟病的發(fā)生、降低生殖系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、增進母子感情等[9]。世界衛(wèi)生組織提倡純母乳喂養(yǎng)達6個月后才可采用其他喂養(yǎng)方式,并建議維持母乳喂養(yǎng)達2歲或更長[10],母乳喂養(yǎng)至2年為促進兒童健康的四項戰(zhàn)略之一[11]。

盡管母乳喂養(yǎng)對產(chǎn)婦、新生兒及其成年后有諸多益處,目前母乳喂養(yǎng)率仍較低。發(fā)展中國家6個月以下嬰兒純母乳喂養(yǎng)率從1995年的33%上升到2010年的39%[12]。我國母乳喂養(yǎng)4個月以上僅為42.7%左右,剖宮產(chǎn)母乳喂養(yǎng)率顯著低于自然分娩[13]。四川大學華西醫(yī)院的一項調(diào)查顯示，59.4%的癲癇患者產(chǎn)后選擇母乳喂養(yǎng),49.5%的產(chǎn)婦哺乳持續(xù)至3月齡,其中純母乳喂養(yǎng)的僅占36.3%,33.1%的癲癇患者選擇母乳喂養(yǎng)至6月齡,其中純母乳喂養(yǎng)僅占12.8%[14]。

2 各種抗癲癇藥物的乳汁濃度及對嬰兒的影響

2.1 傳統(tǒng)抗癲癇藥物

2.1.1 卡馬西平 卡馬西平屬三環(huán)類抗驚厥藥,為部分性癲癇發(fā)作的首選一線用藥,也可作為癲癇患者妊娠期和哺乳期用藥[15]。其血漿蛋白結(jié)合率與拉莫三嗪類似,處于低至中等水平[16]。卡馬西平乳汁濃度/血清濃度約為0.36～0.41,在嬰兒體內(nèi)半衰期短,理論上對嬰兒的影響可以忽略[17]。一項研究顯示，嬰兒每日經(jīng)乳汁攝入卡馬西平的量約為0.34～0.86 mg,遠低于治療劑量,且沒有顯著的藥理學作用[18]。在權(quán)衡母乳喂養(yǎng)的益處及對嬰兒的潛在風險后可在哺乳期服用[19]。

2.1.2 丙戊酸鈉 丙戊酸鈉是臨床上常見的傳統(tǒng)抗癲癇藥物之一,按照美國食品和藥品監(jiān)督管理局妊娠安全分級屬于D級藥物[20]。丙戊酸鈉對胎兒致畸性較大,致畸率約為11%[21],常見畸形有胎兒神經(jīng)管畸形、唇裂、腭裂、心臟畸形等[22],隨著新型抗癲癇藥物的問世,妊娠期服用丙戊酸鈉的患者越來越少。產(chǎn)后沿用妊娠期治療方案,故哺乳期服用丙戊酸鈉的患者也越來越少。有報道，與未暴露于丙戊酸鈉的兒童相比,經(jīng)乳汁暴露于丙戊酸鈉與兒童自閉癥、運動障礙、語言、認知和精神運動發(fā)育遲緩等相關(guān),且差異具有統(tǒng)計學意義[23]。也有研究顯示，母乳中丙戊酸鈉含量極低(約為母體血清濃度的3%),表明丙戊酸鈉母乳喂養(yǎng)相對安全[24]。如選擇母乳喂養(yǎng),需密切觀察嬰兒情況,若出現(xiàn)吸吮無力、嘔吐、疲倦等癥狀,應及時測定嬰兒血清藥物濃度,必要時斷奶終止母乳喂養(yǎng),改為人工喂養(yǎng)[25]。

2.2 新型抗癲癇藥物

2.2.1 拉莫三嗪 拉莫三嗪是近年來許多國家廣泛應用的新型抗癲癇藥物之一。母乳中的AEDs濃度與蛋白結(jié)合程度成反比,蛋白結(jié)合率低、分子量低、親脂性高的AEDs更容易分泌進入母乳。拉莫三嗪的血漿蛋白結(jié)合率約為55%[26],處于低至中等水平,一項研究顯示，經(jīng)母乳暴露于拉莫三嗪的藥物劑量明顯少于胎盤轉(zhuǎn)移,新生兒血清拉莫三嗪濃度在出生時最高,高于整個哺乳期[27]。也有研究顯示，新生兒出生48 h拉莫三嗪血漿濃度與分娩時臍帶血漿濃度相似,母乳與血漿中濃度之比為0.6,而產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)嬰兒的血漿濃度為母親血漿濃度的25%,且未在新生兒中觀察到不良反應[28]。目前,沒有因哺乳而發(fā)生有臨床意義的不良事件的報道。提示癲癇患者哺乳期服用拉莫三嗪時選擇母乳喂養(yǎng)的喂養(yǎng)方式相對安全,但需密切觀察嬰兒的不良反應,如皮疹、食欲減退及嗜睡等[29]。

2.2.2 左乙拉西坦 左乙拉西坦屬于吡咯烷酮衍生物,是一種新型抗癲癇藥物。在血漿中幾乎無蛋白結(jié)合,可以廣泛進入母乳,母乳中藥物濃度與血漿中水平相當[30]。Johannessen等[31]報道,產(chǎn)后3～5 d左乙拉西坦母乳/血清平均為1.00(0.76～1.33),產(chǎn)后2周～10個月波動于0.85～1.38,而嬰兒血清中濃度較低,提示左乙拉西坦在嬰兒體內(nèi)可以快速消除,且在后續(xù)的隨訪中沒有嬰兒出現(xiàn)不良反應的跡象,也未發(fā)現(xiàn)畸形。Tomson等[32]也證明,盡管左乙拉西坦可以大量分泌進入乳汁,但在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中,其血漿濃度很低。也有報道,嬰兒期經(jīng)乳汁暴露于左乙拉西坦的兒童與未暴露于左乙拉西坦的兒童相比,神經(jīng)發(fā)育延遲的風險沒有增加[33]。這為哺乳期服用左乙拉西坦的產(chǎn)婦選擇母乳喂養(yǎng)提供了證據(jù)。

2.2.3 奧卡西平 一種新型抗癲癇藥物,是卡馬西平的衍生物,代謝過程中不產(chǎn)生環(huán)氧代謝物,致畸性較小[34],近年來常用于妊娠合并癲癇患者,在新診斷的部分性癲癇患者推薦使用,但奧卡西平在妊娠期及哺乳期使用的安全性的證明尚少。奧卡西平口服后,迅速且?guī)缀跬耆x為具有藥理活性的單羥基卡西平,單羥基卡西平的血漿蛋白結(jié)合率約為40%[35]。一項研究服用AEDs對胎兒影響的報道顯示，服用奧卡西平的孕婦占多數(shù),娩出后，胎兒均健康[36],但這是否意味著奧卡西平在妊娠期用藥是安全的有待進一步證明。Bülau等[37]及Lutz等[38]的研究均表明,盡管奧卡西平母乳/母體血清濃度比約為0.5～1,但嬰兒血清藥物濃度很低,在這些病例中,未觀察到嬰兒的不良反應。哺乳期服用奧卡西平并選擇母乳喂養(yǎng)時,其可能產(chǎn)生的近期及遠期后果還沒有得到充分的研究。

2.2.4 托吡酯 托吡酯是1990年以后推出的幾種新型抗癲癇藥物之一,其蛋白結(jié)合率很低,約為15%(9%～17%)[39],大量進入母乳,但一項研究顯示,在分娩后2～3周至3個月期間,母乳中的托吡酯的濃度和孕婦血漿中的藥物濃度相似,也有1例嬰兒的血藥濃度較低,甚至低于檢測限度[40]。Westergren等[41]報道了1例服用托吡酯的癲癇產(chǎn)婦采用母乳喂養(yǎng),嬰兒在出生后40 d開始出現(xiàn)嚴重的持續(xù)性水樣腹瀉,并排除因細菌或病毒及其他潛在原因,停止母乳喂養(yǎng)2 d后,嬰兒腹瀉也停止,初步判定嬰兒經(jīng)母乳喂養(yǎng)暴露于托吡酯可致腹瀉,且其被認為是嬰兒可能的藥物不良反應。但也有研究報道，經(jīng)乳汁暴露于托吡酯的嬰兒未觀察到藥物不良反應[42]。對于服用托吡酯的癲癇產(chǎn)婦采用母乳喂養(yǎng)是否安全尚需研究進一步證實。

2.3 哺乳期抗癲癇藥物聯(lián)合用藥 目前尚缺乏有關(guān)哺乳期AEDs聯(lián)合用藥的乳汁藥物濃度的研究,也缺乏聯(lián)合用藥母乳喂養(yǎng)對嬰兒的近期及遠期影響的相關(guān)報道。一項研究顯示,與對照組相比,經(jīng)乳汁暴露于拉莫三嗪+丙戊酸鈉聯(lián)合用藥的嬰兒遠期患自閉癥的幾率更大,經(jīng)乳汁暴露于丙戊酸鈉+拉莫三嗪+苯巴比妥聯(lián)合用藥的嬰兒遠期患有精神運動發(fā)育遲緩的幾率也更大,而患語言發(fā)育遲緩、社交功能障礙及多動癥等的風險與對照組相比無明顯差異[24]。多種抗癲癇藥物聯(lián)合用藥的乳汁藥物濃度及聯(lián)合用藥時母乳喂養(yǎng)對嬰兒及近、遠期影響有待進一步研究來補充證實。

綜合考慮母乳喂養(yǎng)的利與弊,建議癲癇產(chǎn)婦在嚴密監(jiān)測嬰兒狀態(tài)及相關(guān)指標的條件下采用母乳喂養(yǎng),或選擇混合喂養(yǎng)、避開母親血藥濃度高峰期哺乳減少藥物不良反應。盡量選擇不良反應少、血漿蛋白結(jié)合率高、乳汁濃度低的抗癲癇藥物,并嚴密監(jiān)測嬰兒精神狀況、皮疹及精神運動發(fā)育情況等,若出現(xiàn)不良反應,及時就醫(yī),必要時終止母乳喂養(yǎng)。