孟魯司特鈉致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

唐 靜，丁 倩，閆素英*

0 引言

孟魯司特(Montelukast)是一種選擇性的白三烯受體拮抗劑，對I型半胱氨酰白三烯(Cysteinyl leukotriene 1，CysLT1)受體有高度的親和性和選擇性，能有效地競爭性抑制CysLT1與其受體結(jié)合。研究表明，孟魯司特鈉不僅能有效控制哮喘癥狀，改善哮喘患者肺功能，降低氣道高反應(yīng)性，還具有抑制氣道重塑及抗肺纖維化、抗氣道炎癥的作用。故本品在臨床上廣泛用于哮喘的預(yù)防和長期治療，以及減輕過敏性鼻炎引起的癥狀[1-2]。隨著孟魯司特鈉的應(yīng)用日趨廣泛，其不良反應(yīng)也日益凸顯，同時也越來越受到人們的重視[3]。2020年3月4日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布黑框警告：孟魯司特鈉可誘發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)精神不良事件，并建議其不應(yīng)作為輕度過敏性鼻炎的首選治療方法[4]。為進(jìn)一步探究孟魯司特鈉導(dǎo)致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的規(guī)律和特點(diǎn)，筆者查閱國內(nèi)外相關(guān)個案報道，并進(jìn)行整理研究，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索CNKI、萬方和PubMed數(shù)據(jù)庫，中文數(shù)據(jù)庫以“孟魯司特”、“順爾寧”、“不良反應(yīng)”、“神經(jīng)精神系統(tǒng)”、“興奮”、“睡眠障礙”、“抑郁癥”、“自殺”為檢索詞，英文數(shù)據(jù)庫以“montelukast”、“singulair”、“adverse reactions”、“neuropsychiatric symptoms”、“excitement”、“sleep disorder”、“depression”、“suicidality”為檢索詞，采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式，檢索時限均為1997年至2020年3月31日，搜集國內(nèi)外醫(yī)藥期刊等公開發(fā)表的有關(guān)孟魯司特鈉致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的病例報道。進(jìn)一步篩選文章，排除無不良反應(yīng)發(fā)生過程描述的臨床研究及綜述性文獻(xiàn)、重復(fù)報道病例、用藥劑量過大引起不良事件的病例以及無法查閱全文的文獻(xiàn)。

1.2 分析方法 采用回顧性研究方法，應(yīng)用Excel軟件統(tǒng)計患者的年齡、性別、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史、孟魯司特鈉用法用量、ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、處理方法以及預(yù)后，探討孟魯司特鈉致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生的臨床特點(diǎn)及可能機(jī)制；采用SPSS24.0統(tǒng)計軟件的Fisher確切概率法，比較有無神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史的兩組人群的暴露時間差異性，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況及患者信息 共檢索到438篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)題目、摘要或原文，篩選得到76篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)5篇、用藥劑量過大引起不良事件的病例4例、無法查閱原文的文獻(xiàn)3篇、臨床研究和綜述44篇，最終納入21篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)12篇，英文文獻(xiàn)9篇，共包含29個病例報告。研究對象包括各年齡段人群，最小1歲，最大86歲；18歲以下年齡段病例居首位，有16例，占55.17%。男16例(55.17%)，女13例(44.83%)，男女比為1.23∶1，具體情況見表1。

續(xù)表

2.2 孟魯司特鈉用藥情況及不良反應(yīng)的發(fā)生時間 29例患者中，孟魯司特鈉的用藥原因多與哮喘的治療與控制有關(guān)，有26例，占89.66%；1例用于過敏性咳嗽，為藥物卡托普利引起，其余2例為慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作，這3例患者的用藥原因不符合說明書適應(yīng)證。不良反應(yīng)出現(xiàn)時間最短為30 min，最遲長達(dá)2年6個月，具體情況見表1。7例患者有神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史或家族史，與無神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史的人群相比，暴露時間的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，具體情況見表2。

表2 有無神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史的兩組人群暴露時間比較(例)

2.3 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)、治療和轉(zhuǎn)歸 納入的29例患者中，神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為攻擊性行為、異常興奮、焦慮、抑郁、注意力不集中、幻覺、夢游、失眠、夜夢異常、精神運(yùn)動過激、自殺傾向、抽搐、頭暈、頭痛、四肢麻木。其中19例患者出現(xiàn)不同程度的睡眠異常，占65.52%。有神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史的患者，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為病情復(fù)發(fā)或加重，與無此類疾病史的人群相比，可能造成更加嚴(yán)重的后果：1例36歲的支氣管哮喘合并抑郁癥的女性患者，孟魯司特鈉治療8 d后出現(xiàn)了較明顯的自殺傾向[8]；1例59歲的女性患者，使用孟魯司特鈉3 d后，抑郁加重[23]；1例78歲的女性躁郁癥患者，在支氣管哮喘急性加重期服用孟魯司特鈉治療1周后，出現(xiàn)了迫害妄想癥狀[24]。除1例患者給予減量外，其余均停藥處理，其中有2例患者給予了相應(yīng)的對癥處理；除1例患者轉(zhuǎn)歸不詳，其余患者不良反應(yīng)癥狀均消失，有17例患者明確在1周左右的時間內(nèi)出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，見表1。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)與患者年齡、性別的關(guān)系 本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，18歲以下兒童所占的比例最高，與Aldea等[26]的研究一致，這表明在臨床實(shí)踐中，兒童出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)ADR的可能性比預(yù)期更大。其原因可能為：①有小部分孟魯司特鈉可以通過血腦屏障，而兒童血腦屏障發(fā)育不完善，藥物易通過血腦屏障而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致行為異常[6]；②臨床實(shí)驗(yàn)中，確定發(fā)病率所需的隨機(jī)對照試驗(yàn)很少包括兒科患者；③在臨床實(shí)踐中接受孟魯司特治療的兒童可能與臨床研究中的兒童有所不同[27]。雖然我們的統(tǒng)計結(jié)果表明，發(fā)生不良反應(yīng)的兒童比例高于成人、男性比例高于女性，但是由于樣本量較小，因此該不良反應(yīng)的發(fā)生與年齡、性別的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。

3.2 不良反應(yīng)的發(fā)生時間 孟魯司特鈉的藥品說明書提示：薄膜衣片和咀嚼片的達(dá)峰時間分別為3 h和2 h，兩種劑型的半衰期均為2.7～5.5 h，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時間約為13.5～27.5 h。吳濤等[6]的研究顯示，患兒在2 h左右發(fā)生不良反應(yīng)的原因可能與藥物的血漿濃度在此時達(dá)峰有關(guān)。本研究中，有3例患兒在2 h左右發(fā)生不良反應(yīng)。我們還發(fā)現(xiàn)，在1 d內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的患者占24.1%，這些患者在藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度之前就出現(xiàn)了不良反應(yīng)。孟魯司特鈉引起神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生時間和藥代動力學(xué)特點(diǎn)的關(guān)系需要進(jìn)一步探究?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，該類不良反應(yīng)的發(fā)生時間跨度很大，我們建議在服用孟魯司特鈉初期密切監(jiān)測患者的精神神經(jīng)狀態(tài)，而對于長期服藥的患者，若出現(xiàn)了神經(jīng)精神系統(tǒng)的異常，也不能排除是由孟魯司特鈉引起的可能性。

3.3 不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及處理措施 29例患者中，輕者僅表現(xiàn)為心情煩躁、興奮、失眠，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為抽搐、攻擊行為、抑郁癥狀，最嚴(yán)重的可導(dǎo)致自殺傾向。最常見的不良反應(yīng)為睡眠障礙，表現(xiàn)為入睡困難、夢境異常、睡眠不安及失眠等癥狀，與Marchand等[28]的研究結(jié)果相似。對于有精神性疾病史的患者，在使用孟魯司特鈉改善哮喘癥狀時，應(yīng)密切關(guān)注該藥引起的精神異?，F(xiàn)象，若出現(xiàn)精神癥狀的復(fù)發(fā)或加重，應(yīng)考慮可能與孟魯司特鈉有關(guān)，并及時給予處理。兒童中出現(xiàn)興奮、躁動癥狀的比例達(dá)75%，而成人僅為23.08%。de Vries等[29]認(rèn)為，兒童躁動發(fā)生率較高的原因可能因?yàn)閮和木Ω映渑?，而孟魯司特鈉正在緩解過敏的癥狀，父母可能將其解釋為異?；蚬粜孕袨?；李文靜等[30]認(rèn)為，有可能是因?yàn)閮和磉_(dá)能力差，不會描述其他癥狀。這提示我們應(yīng)對服用孟魯司特鈉的兒科患者給予較多專注，當(dāng)患兒出現(xiàn)異常興奮等行為時，要考慮到藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，提醒醫(yī)護(hù)人員引起重視，以免產(chǎn)生更為嚴(yán)重的危害。

本次調(diào)查，除1例轉(zhuǎn)歸不詳外，其他患者在停藥或減量后不良反應(yīng)癥狀均得到緩解，與李文靜等[30]的臨床研究基本一致，說明停藥是處理該不良反應(yīng)的主要措施。而在FDA的警告[4]和Wallerstedt等[27]的研究中也有停藥后癥狀未緩解的病例，但并未給出進(jìn)一步的處理建議。因此，我們建議，患者在服用孟魯司特鈉期間若出現(xiàn)任何新的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀或原有癥狀加重，均應(yīng)立即停藥并盡快就醫(yī)。

3.4 孟魯司特鈉致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 有研究表明，大腦中存在CysLT1受體，并且在特定病理條件下該受體的表達(dá)會增加[31]。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，小部分孟魯司特鈉可跨過血腦屏障而進(jìn)入腦組織中[6,12]。Haarman等[32]認(rèn)為，孟魯司特鈉可引起較高的血腦通透性，并抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生。Calapai等[3]推測，特異性阻斷CysLT1是孟魯司特鈉引起神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的原因。還有學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)孟魯司特鈉與CysLT1受體結(jié)合時，會產(chǎn)生一氧化氮(Nitric oxide,NO)，而NO對腦組織有毒性作用[33]。然而Biber等[34]和Wang等[35]的研究卻認(rèn)為，孟魯司特鈉可能引起血腦屏障通透性的抑制，Lynch等[36]的研究表明，大腦并不表達(dá)白三烯受體，因此上述機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。孟魯司特鈉導(dǎo)致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制雖然尚不明確，但基于臨床報道的病例數(shù)量和不良反應(yīng)表現(xiàn)形式愈發(fā)增多，臨床用藥時加以警惕是十分必要的。

4 小結(jié)

應(yīng)用孟魯司特鈉可誘發(fā)神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，但其發(fā)病機(jī)制未明，還需要進(jìn)一步研究。由于該不良反應(yīng)可能導(dǎo)致患者的精神狀態(tài)不穩(wěn)定，建議醫(yī)生在開具處方時，仔細(xì)詢問患者的精神疾病史，考慮收益和風(fēng)險，制定最為安全有效的用藥方案。孟魯司特鈉誘發(fā)的神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)可以發(fā)生于各個年齡段，且暴露時間長短不一，建議所有患者在服用該藥期間，若發(fā)生神經(jīng)精神系統(tǒng)的異常反應(yīng)，應(yīng)及時就醫(yī)，給予處理。