從炎性微環(huán)境探析腫瘤惡液質(zhì)的“癌毒致虛”病機觀

曾普華

(湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006)

隨著人口老齡化水平的提高，全球癌癥負荷預計在2020-2040年間增加約50%，癌癥仍然是目前威脅人類健康的主要因素。一項最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年全球癌癥新發(fā)病例1929萬例，癌癥死亡病例996萬例。其中我國新發(fā)癌癥病例457萬例，癌癥死亡病例300萬，我國癌癥發(fā)病率及病死率均居世界首位[1]。研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌和肝癌患者惡液質(zhì)的發(fā)生率高達80～90%，肺癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌和頭頸部腫瘤次之(60～80%)，乳腺癌和前列腺癌患者發(fā)生率相對較低(20～30%)[2]。進行性的消瘦、厭食、能量代謝障礙和全身炎癥反應不僅使腫瘤患者的體質(zhì)狀況下降、無法耐受抗腫瘤治療，還直接縮短患者的總生存期，20～30%的腫瘤患者直接死于腫瘤相關(guān)惡液質(zhì)，而非癌癥本身[3]。炎性微環(huán)境在腫瘤惡液質(zhì)發(fā)生發(fā)展中充當關(guān)鍵角色，與中醫(yī)學“癌毒致虛”病機觀有諸多相似，本文擬從兩種理論角度探析腫瘤惡液質(zhì)的中西醫(yī)病機特點。

1 炎性微環(huán)境與腫瘤發(fā)生、發(fā)展

早在1863年，Virchow就提出腫瘤起源于慢性炎癥部位的假說[4]。流行病學證據(jù)表明[5]，超過20%的惡性腫瘤與慢性炎癥相關(guān)，例如胃癌與幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染，子宮頸癌與人乳頭瘤病毒(Human papilloma virus，HPV)感染，肝癌與乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)感染，肺癌與吸煙或石棉吸入相關(guān)性肺部炎癥等。生理情況下，炎癥在機體抗損傷、自我修復方面發(fā)揮積極作用，并具有自限性。如果這種自限性受到破壞，機體因持續(xù)不愈的感染而出現(xiàn)慢性炎癥，巨噬細胞等炎癥細胞可通過產(chǎn)生一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)和活性氧簇(Reactive oxygen species，ROS)損傷細胞的DNA，長期的炎癥反應使細胞基因組發(fā)生永久性突變，如點突變、缺失或重排[6]，抑癌基因如p53的表達缺失及癌基因的異常激活使細胞增殖與死亡的平衡被打破，細胞出現(xiàn)失控性增殖而發(fā)生癌變[7]。

腫瘤細胞形成后，通過分泌趨化因子募集包括巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞在內(nèi)的多種炎癥細胞，并誘導其分化為腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)等，與腫瘤相關(guān)成纖維細胞(CAFs)、血管內(nèi)皮細胞等基質(zhì)細胞共同組成腫瘤微環(huán)境。在腫瘤細胞、腫瘤相關(guān)免疫細胞、基質(zhì)細胞的共同作用下，腫瘤微環(huán)境被不斷重塑，并在誘導腫瘤血管新生、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、代謝重編程、免疫逃逸方面發(fā)揮作用。而炎性微環(huán)境作為腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，在其中充當重要角色。

腫瘤炎性微環(huán)境主要由腫瘤相關(guān)免疫細胞(中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞)及其分泌的細胞因子、趨化因子和生長因子組成。腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)是炎性微環(huán)境中的主要免疫細胞，由單核細胞在趨化因子的刺激下分化為具有抗腫瘤活性的M1型和促腫瘤免疫編輯的M2型，構(gòu)成了腫瘤50%的總質(zhì)量[8]。腫瘤細胞及M2型TAM通過分泌IL-10抑制細胞毒性T細胞的抗腫瘤效應，使腫瘤細胞實現(xiàn)免疫逃逸?；罨腡AM表達VEGF-C和VEGF-D參與腫瘤淋巴管的生成，促進腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移[9]。TAM還產(chǎn)生降解細胞外基質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，促進腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及血管新生[10]。

腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素1(IL-1)、白細胞介素6(IL-6)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等炎性細胞因子及趨化因子作為炎性微環(huán)境中的效應因子直接促進腫瘤的發(fā)展。TNF由炎性細胞分泌，通過激活核因子-κB(NF-κB)和c-Jun N-末端激酶(JNK)等信號傳導通路刺激腫瘤細胞生長、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[11]。趨化因子CCL2、CCL3和CCL5可誘導單核細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)，通過分解細胞外基質(zhì)實現(xiàn)腫瘤的組織外滲[12]。趨化因子CCL18有直接促進腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和EMT的作用，CXCL8通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞存活來促進血管生成[13]。IL-6主要由腫瘤細胞和TAM、CD4+T細胞和CAFs分泌，通過激活STAT3并調(diào)控原癌基因c-myc、JunB等的表達促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[14]。

2 炎性微環(huán)境與腫瘤惡液質(zhì)

惡液質(zhì)(Cachexia)一詞來自于希臘語中的“kakos”和“hexis”，譯為“壞的狀態(tài)”，是一種以骨骼肌不自主性丟失，伴或不伴脂肪丟失為特征的代謝綜合征，常見于患有惡性腫瘤、慢性腎病、充血性心力衰竭等疾病的人群[15]。超過50%的腫瘤患者初診時已出現(xiàn)厭食、進行性體重下降、疲乏、能量代謝紊亂、全身慢性炎癥反應、貧血等惡液質(zhì)癥狀。全身持續(xù)性的炎癥是腫瘤惡液質(zhì)的特征之一，而腫瘤炎性微環(huán)境在腫瘤惡液質(zhì)的發(fā)生發(fā)展中作用顯著。有研究表明，腫瘤惡液質(zhì)患者血清中C反應蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6和IL-8水平較非惡液質(zhì)腫瘤患者明顯升高[16]。炎性微環(huán)境中過表達的炎性細胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素8(IL-8)、白細胞介素6(IL-6)和γ干擾素(IFN-γ)參與了脂肪、骨骼肌組織的丟失和中樞性厭食過程。

骨骼肌合成與分解的生理平衡被打破導致了骨骼肌的丟失。在骨骼肌分解途徑中，泛素蛋白酶系統(tǒng)(Ubiquitin proteasome system，UPS)和自噬溶酶體系統(tǒng)(Autophagy lysosome system，ALS)起到關(guān)鍵作用[17]。研究發(fā)現(xiàn)[18]，TNF-α、IL-1β、IL-6能激活UPS水解途徑、鈣離子依賴的蛋白水解途徑和ALS水解途徑，并減少蛋白質(zhì)合成導致骨骼肌的丟失。

脂肪組織的消耗加速了惡液質(zhì)的進程。通常情況下，人體存在兩組典型的脂肪組織，即負責儲存能量的白色脂肪組織(White adipose tissues，WAT)和負責產(chǎn)熱和消耗能量的棕色脂肪組織(Brown adipose tissues，BAT)。而白色脂肪褐變(向棕色脂肪轉(zhuǎn)化)被視為腫瘤惡液質(zhì)脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵特征[19]。棕色脂肪組織胞質(zhì)內(nèi)有更多數(shù)量的線粒體，在寒冷狀態(tài)下通過應激性產(chǎn)熱發(fā)揮維持哺乳動物體溫恒定的生理作用，但在炎性細胞因子刺激下促進了腫瘤惡液質(zhì)的發(fā)生[20]。研究發(fā)現(xiàn)[21]，腫瘤惡液質(zhì)患者血清IL-6、TNF-α與游離脂肪酸(FFA)之間存在顯著的正相關(guān)性，提示炎性細胞因子參與了脂肪分解過程。并且通過抗IL-6受體治療能有效抑制小鼠WAT脂解和褐變。

腫瘤患者有較多的可能性出現(xiàn)中樞性厭食，能量攝入減少進一步加重了惡液質(zhì)。Campos等[22]發(fā)現(xiàn)，植入了Lewis肺癌細胞的小鼠腦橋內(nèi)的旁臂核(Parabrachial nucleus，PBN)中的降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene related peptide，CGRP)神經(jīng)元的激活導致了腫瘤相關(guān)厭食癥和瘦體重的喪失。Fujitsuka等[23]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-6 可通過刺激下丘腦分泌5-羥色胺(5-HT)，抑制下丘腦中增進食欲的神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y，NPY)表達，進而導致食欲下降。

3 從“癌毒致虛” 探析腫瘤惡液質(zhì)

中醫(yī)學雖無“惡液質(zhì)”一詞，但與其相對應的文獻卻浩如煙海。《素問·玉機真藏論》中“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便……”的描述與惡液質(zhì)的臨床癥狀基本相符。醫(yī)圣張仲景在《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》中首次提及“虛勞”，其中“五勞虛極羸瘦，腹?jié)M不能飲食……內(nèi)有干血，肌膚甲錯，兩目黯黑”的描述與晚期腫瘤惡液質(zhì)患者的臨床表現(xiàn)高度吻合，并提出“祛瘀生新”為該病的基本治則?！峨s病廣要》記載：“虛勞之病，大端不過于陽虛陰虛，而治之之法，亦不外于補陽補陰”，認為治療虛勞應重視調(diào)燮培補陰陽。《明醫(yī)雜著》載：“損傷精血……倦怠無力，飲食少進，甚則痰涎帶血……肌肉消瘦，此名勞瘵”。張錫純認為，勞瘵之肌膚甲錯，形體羸瘦，血不華色皆因經(jīng)脈氣血壅塞不通，水谷氣化不及，導致精微匱乏。治療上提倡在補益劑基礎(chǔ)上加三棱、莪術(shù)類以通活氣血，健運助化?，F(xiàn)代中醫(yī)多將惡液質(zhì)歸屬于“虛勞”“勞瘵”范疇。

“癌毒”的概念最早可追溯至南宋楊士瀛《仁齋直指方論》所述：“癌者，上高下深，巖穴之狀、顆顆累垂，……毒根深藏，穿孔透里，男則多發(fā)于腹，女則多發(fā)于乳”，認為癌具有“毒根深藏”之隱匿性，“穿孔透里”之侵襲性。清代醫(yī)家尤在涇提出：“毒者，邪氣蘊結(jié)不解之謂”，認為邪氣稽留于體內(nèi)不解而成毒邪。周仲瑛教授認為，癌病多以毒傷人，并提出“癌毒”理論，認為癌毒具有猛烈損正、頑固隱匿、侵襲流竄的特性，是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵病因，主張以“消癌解毒、扶正祛邪”作為辨治惡性腫瘤的基本治法[24]。沈政潔等[25]認為，癌毒與痰、瘀、濕等病理產(chǎn)物之間相互促生、互為因果的病理狀態(tài)和腫瘤炎性微環(huán)境中腫瘤細胞、免疫細胞、細胞因子之間的相互關(guān)系具有一致性，提出可從現(xiàn)代醫(yī)學腫瘤炎性微環(huán)境的角度探析中醫(yī)“癌毒”理論。

曾普華教授在前人的理論基礎(chǔ)上，結(jié)合其臨床經(jīng)驗總結(jié)出“癌毒致虛”的腫瘤惡液質(zhì)病機觀，認為腫瘤惡液質(zhì)為本虛標實之證，“癌毒致虛”是腫瘤惡液質(zhì)的核心病機[26]。外感六淫或內(nèi)傷七情等因素導致精氣血津液代謝紊亂，形成痰濕、瘀血、熱毒等病理產(chǎn)物，蘊結(jié)不解而釀成癌毒，癌毒膠結(jié)留于機體至虛之處則發(fā)為癌病。癌毒作為有形之邪，干擾機體正常的精氣血津液代謝，進一步形成痰濕、瘀血、熱毒以助長癌毒，使癌毒與痰濕、瘀血、熱毒之間形成相互促進、膠結(jié)難解的惡性循環(huán)，促使機體臟腑功能失調(diào)、正氣虧虛，最終導致惡液質(zhì)的發(fā)生。

腫瘤惡液質(zhì)的病位主要責之脾、腎、肺三臟，累及五臟六腑[27]。脾中央土以灌四傍，為后天之本，氣血生化之源。癌毒作為有形之邪，具有損正性，內(nèi)蘊日久影響脾胃運化水谷精微，致后天氣血生化乏源；后天之氣為水谷精微之氣與肺所吸入的自然清氣所化，藏于胸中，經(jīng)三焦下注丹田以資先天腎氣。腎所藏先天精氣，為生命活動的原動力，受后天精氣的資助得以充盈。癌毒損傷脾胃，后天精氣生化不足，日久導致腎精虧耗，腎失封藏，腎不納氣，又進一步影響宗氣的生成，進而導致先天精氣無以資助，后天精氣無以化生，臟腑失于榮養(yǎng)而出現(xiàn)功能敗壞的“虛勞”之候。

4 中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)炎性微環(huán)境治療腫瘤惡液質(zhì)

目前腫瘤惡液質(zhì)的治療主要包括一般的營養(yǎng)支持治療、食欲刺激劑、免疫營養(yǎng)制劑、炎性因子抑制劑等，中醫(yī)藥治療通過調(diào)節(jié)腫瘤炎性微環(huán)境，降低炎性細胞因子表達，在腫瘤惡液質(zhì)治療中取得較好療效。臨床研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷丸聯(lián)合一般對癥療法治療肝癌惡液質(zhì)在改善癥狀、肝功能，降低TNF-α表達方面療效明顯優(yōu)于單純一般對癥治療[28]。參苓白術(shù)散能顯著降低腫瘤惡液質(zhì)患者血清TNF-α、腫瘤壞死因子弱凋亡誘導劑(TWEAK)、成纖維細胞生長誘導因子-14(Fn14)的表達，改善中醫(yī)證候，提高患者體力狀況[29]。張?zhí)N超等[30]發(fā)現(xiàn)消巖湯聯(lián)合欖香烯注射液治療腫瘤惡液質(zhì)，患者血紅蛋白、白蛋白、T細胞亞群(CD3+、CD4+和CD4+/CD8+)與治療前比較均顯著升高，炎性細胞因子(瘦素、IL-6、TNF-α)下降，上臂中部周徑增加，提示消巖湯聯(lián)合欖香烯可下調(diào)炎性細胞因子表達、激活細胞免疫、改善惡液質(zhì)骨骼肌丟失。消癌解毒方能改善腫瘤惡液質(zhì)患者的生活質(zhì)量，改善中醫(yī)證候情況，降低炎性細胞因子IL-6、TNF-α的表達水平[31]。實驗研究發(fā)現(xiàn)，采用不同劑量四君子湯干預癌癥惡液質(zhì)小鼠，對比空白對照組，四君子湯能明顯增加攝食量及體重，降低小鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6及IGF-1水平，提示四君子湯能夠通過調(diào)節(jié)炎性細胞因子表達來改善小鼠惡液質(zhì)癥狀[32]。益氣清熱養(yǎng)陰中藥復方(黃芪、紫靈芝、黃芩、桑白皮、葛根、瓜蔞、沙參、麥冬)能通過降低IL-4、IL-10，并升高IL-2表達水平，來調(diào)節(jié)免疫失衡狀態(tài)，改善Lewis肺癌惡液質(zhì)小鼠免疫功能紊亂[33]。中藥消巖湯能通過升高血清瘦素水平、降低下丘腦中瘦素受體表達，并升高下丘腦促食欲基因NPY水平、降低抑制食欲基因POMC的表達，來促進肺癌惡液質(zhì)大鼠食欲，增加進食量，改善惡液質(zhì)狀態(tài)[34]。中成藥參芪扶正注射液能升高結(jié)腸癌惡液質(zhì)小鼠腓腸肌中三磷酸腺苷水平，減少丙二醛(MDA)的合成，降低線粒體相關(guān)蛋白4HNE和PGC-1表達來調(diào)節(jié)腓腸肌中線粒體功能，減輕線粒體氧化損傷[35]。中藥枸杞提取物能通過下調(diào)促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α，抑制p38 MAPK、p-p38 MAPK、NF-κB的表達，從而抑制人類肝癌細胞系HepG2誘導的小鼠惡病質(zhì)模型的惡病質(zhì)發(fā)展進程[36]。

5 小 結(jié)

隨著腫瘤發(fā)病率的上升，惡液質(zhì)作為腫瘤常見并發(fā)癥受到越來越多的重視。炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，可以說貫穿了腫瘤惡液質(zhì)的整個病程。腫瘤炎性微環(huán)境中腫瘤細胞、腫瘤相關(guān)免疫細胞及其分泌的炎性細胞因子、趨化因子介導了骨骼肌組織、脂肪組織的丟失和中樞性厭食過程，和中醫(yī)學癌毒與痰濕、瘀血、熱毒等病理產(chǎn)物互為因果、相互促進、膠結(jié)難解，使得機體臟腑功能失調(diào)、正氣虧虛，導致惡液質(zhì)發(fā)生的“癌毒致虛”病機觀不謀而合，為同一病理機制在中西醫(yī)兩種不同生命科學角度下的不同闡述。中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腫瘤炎性微環(huán)境，減少炎性細胞因子表達，改善惡液質(zhì)癥狀方面有較為明確的療效。從炎性微環(huán)境角度探析“癌毒致虛”理論的科學內(nèi)涵，為進一步基于“癌毒致虛”治療腫瘤惡液質(zhì)提供了科學依據(jù)。