依據(jù)絡(luò)病理論運(yùn)用眼針配合中藥湯劑治療早期糖尿病腎病(氣陰兩虛證)的臨床研究

杜鵑 邵妍 崔聰

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，病理變化主要為腎小球基底膜的增厚和系膜區(qū)的擴(kuò)張，進(jìn)而導(dǎo)致彌漫性或結(jié)節(jié)性腎小球硬化。DN的主要臨床表現(xiàn)早期為尿中出現(xiàn)微量蛋白，繼而出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，臨床癥狀會出現(xiàn)水腫，高血壓，晚期出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭，甚至危及生命。根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[1]我國20%～40%糖尿病患者合并DN，現(xiàn)已成為CKD和終末期腎病的主要原因。根據(jù)2013年的一項(xiàng)回顧性分析顯示我國住院2型糖尿病并發(fā)腎病的，出現(xiàn)臨床蛋白尿的患者中7年內(nèi)就會進(jìn)入終末期腎病的人數(shù)約有50%，我國住院患者中糖尿病相關(guān)CKD的發(fā)病率已經(jīng)超過腎小球腎炎相關(guān)CKD，躍居CKD首要病因[2]。因此早期診斷、預(yù)防與延緩終末期腎病的發(fā)生發(fā)展，對提高患者生存率，改善生活質(zhì)量有重要意義。本研究在臨床上根據(jù)絡(luò)病理論應(yīng)用眼針配合中藥湯劑治療DN取得顯著療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2019年1月至2020年1月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院康復(fù)病房及門診治療的DN患者，共90例，按就診順序編號，按照隨機(jī)數(shù)字表分為治療1組(中藥湯劑組)、治療2組(眼針配合中藥湯劑組)和對照組，每組各30例。收集試驗(yàn)各組及對照組相關(guān)臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、糖尿病病程、DN病程。三組患者一般資料見表1，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 三組患者一般資料比較[n，(±s)]

表1 三組患者一般資料比較[n，(±s)]

組別 例數(shù) 性別 年齡/歲 糖尿病病史/年 腎病病史/年 體質(zhì)量/kg男女對照組 30 16 14 62.03±3.64 11.47±0.99 2.93±0.81 68.42±6.07治療1組 30 16 14 62.26±2.63 10.93±1.38 2.83±0.91 68.62±5.29治療2組 30 17 13 61.40±3.83 10.83±1.44 3.05±0.65 68.47±4.66

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[1]中DN診的斷標(biāo)準(zhǔn)制定。尿白蛋 白/尿肌酐(urinary albumin creatinine ratio，UACR)≥30 mg/g和或估算腎小球?yàn)V過率(estimate glomerular filtration rate，eGFR)＜60 mL/(min·1.73 m2)。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)臨床診療指南釋義·糖尿病分冊》[3]中DN(氣陰兩虛證)的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。主證：尿濁、咽干口燥，氣短懶言，神疲乏力；次癥：心悸不寧，頭暈多夢，手足心熱，或尿頻尿多；舌脈：舌質(zhì)淡紅或紅，舌體瘦薄，苔少而干，脈沉細(xì)無力。滿足上述2項(xiàng)主癥、1項(xiàng)次癥及1項(xiàng)舌脈即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)中DN的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合DN(氣陰兩虛證)的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合CKD分期3a期及3b期；年齡40～70歲；生命體征平穩(wěn)，意識清醒，能夠配合治療；簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1型糖尿?。话橛袊?yán)重的心、腦、肝臟等疾??；其他原因?qū)е碌募甭阅I功能損害；1個(gè)月內(nèi)服用過鎮(zhèn)靜劑或肌松劑者或其他治療肌張力增高藥物者；伴有嚴(yán)重心功能不全，肝腎功能損傷等嚴(yán)重并發(fā)病者；對本研究治療方案不能耐受者；生命體征不平穩(wěn)，意識障礙，不能配合治療者。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療 對患者進(jìn)行糖尿病、DN教育，指導(dǎo)患者飲食及運(yùn)動(dòng)。針對患者個(gè)人情況進(jìn)行血糖、血脂、血壓的干預(yù)。根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[1]中相關(guān)控制目標(biāo)，應(yīng)用適合的降糖方案使血糖控制在糖化血紅蛋白＜7%，應(yīng)用他汀類降脂藥使低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)＜2.6 mmol/L；應(yīng)用ACEI/ARB類降壓藥物使血壓＜130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，如不能達(dá)標(biāo)配合CCB類降壓藥物。

1.5.2 對照組 給予患者胰激肽原酶片(怡開片，常州千紅生化制藥有限公司H19993089)240單位(2片)，3次/d餐前口服。

1.5.3 治療1組 在給予患者胰激肽原酶片口服同時(shí)，給予患者中藥湯劑治療。方藥組成為：黃芪30 g、生地15 g、山藥15 g、黃精20 g、山茱萸15 g、知母10 g、丹參10 g、茯神15 g、大黃5 g、當(dāng)歸15 g、黨參15 g、天冬15 g、麥冬15 g、水蛭5 g。由我院煎藥局煎煮，100 mL/袋，早、午、晚飯后30 min溫服。1.5.4 治療2組 給予患者胰激肽原酶片口服及試驗(yàn)1組相同中藥湯劑口服同時(shí)應(yīng)用眼針治療。眼針穴位：雙側(cè)腎區(qū)、脾區(qū)、下焦區(qū)，針具規(guī)格為0.35 mm×13 mm毫針[蘇州醫(yī)療用品有限公司，批準(zhǔn)文號：蘇食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2012第2270864號]。針刺手法：患者取仰臥位，用酒精棉球?qū)λx取的部位進(jìn)行消毒，右手握住針柄，左手將眼球輕輕推開，以免針刺時(shí)誤傷眼球。采取15°平刺將針體刺入7～8 mm，使針尖達(dá)真皮至皮下組織。進(jìn)針后無需捻轉(zhuǎn)、提插、行針。留針30 min后將針取出。周一至周五，1次/d，周六、周日休息。

治療組與對照組療程均為12周。

1.6 觀察指標(biāo)及評定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 中醫(yī)證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)[4]和《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[3]對中醫(yī)證候變化進(jìn)行證候評分，見表2。

表2 中醫(yī)證候評分 單位：分

1.6.2 生化指標(biāo) ①蛋白排泄率情況：隨機(jī)UACR比值、24 h尿蛋白定量指標(biāo)的變化情況。②血生化：肌酐、eGFR指標(biāo)的變化情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 20.0，計(jì)數(shù)資料組間采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)量資料以(±s)表示，治療前后組內(nèi)比較分別采用配對樣本和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，療效組間比較用單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后中醫(yī)證候總分評分比較三組患者治療前中醫(yī)證候評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。各組患者治療后的中醫(yī)證候評分較本組治療之前有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；三組治療后組間比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，治療2組中醫(yī)證候評分明顯低于治療1組，低于對照組，見表3。

表3 三組患者治療前后中醫(yī)證候總分評分比較(±s)單位：分

表3 三組患者治療前后中醫(yī)證候總分評分比較(±s)單位：分

注：與治療前組內(nèi)相比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 30 28.96±1.81 23.80±2.02*治療1組 30 29.16±1.72 15.06±1.53*治療2組 30 29.26±1.63 12.03±1.09*F 0.236 441.759 P 0.790 ＜0.001

2.2 三組患者治療前后尿蛋白排泄率比較 三組患者治療前24 h尿蛋白定量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。各組患者治療后的24 h尿蛋白定量較本組治療前均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；三組患者治療后24 h尿蛋白定量組間比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，治療2組24 h尿蛋白定量明顯低于治療1組，低于對照組，見表4。

表4 三組患者治療前后24 h尿蛋白定量比較(±s)單位：g/24 h

表4 三組患者治療前后24 h尿蛋白定量比較(±s)單位：g/24 h

注：與治療前組內(nèi)相比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 30 4.32±0.88 3.16±0.33*治療1組 30 4.34±0.87 1.92±0.25*治療2組 30 4.55±0.95 1.55±0.30*F 0.600 24.832 P 0.551 ＜0.001

三組患者治療前UACR 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。各組患者治療后的UACR較本組治療前有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；三組患者治療后UACR組間比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，治療2組UACR明顯低于治療1組，低于對照組，見表5。

表5 三組患者治療前后UACR比較(±s) 單位：μg/mg

表5 三組患者治療前后UACR比較(±s) 單位：μg/mg

注：與治療前組內(nèi)相比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 30 45.80±9.31 36.70±2.27*治療1組 30 45.73±9.08 31.17±4.13*治療2組 30 48.23±9.79 26.20±4.85*F 0.688 54.294 P 0.505 ＜0.001

2.3 三組患者治療前后血生化變化情況比較三組患者治療前血肌酐差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。各組患者治療后的血肌酐較本組治療前有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；三組患者治療后血肌酐組間比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，治療2組尿血肌酐明顯低于治療1組，低于對照組，見表6。

三組患者治療前eGFR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。各組患者治療后的eGFR較本組治療前有明顯升高(P＜0.05)；三組患者治療后eGFR組間比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，治療2組eGFR明顯高于治療1組，高于對照組，見表7。

表6 三組患者治療前后血肌酐比較(±s) 單位：mmol/L

表6 三組患者治療前后血肌酐比較(±s) 單位：mmol/L

注：與治療前組內(nèi)相比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 30 148.97±26.46 136.13±25.02*治療1組 30 147.50±21.87 121.47±18.09*治療2組 30 149.50±27.55 111.10±20.39*F 0.049 10.398 P 0.952 ＜0.001

表7 三組患者治療前后eGFR比較(±s)單位：mL/(min·1.73 m2)

表7 三組患者治療前后eGFR比較(±s)單位：mL/(min·1.73 m2)

注：與治療前組內(nèi)相比較，*P＜0.05。

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3 討論

DN是糖尿病最常見的微血管病變之一，其發(fā)病機(jī)制主要與持續(xù)的高血糖引起體內(nèi)多種蛋白質(zhì)非酶糖基化，進(jìn)而形成的糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)[5]相關(guān)。AGEs為體內(nèi)一種化學(xué)性毒物，能夠引起腎小球的基底膜增厚，腎小球肥大，最終導(dǎo)致腎小球硬化，出現(xiàn)功能障礙，從而發(fā)生DN。DN的早期如失于治療會很快進(jìn)展為終末期腎病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。所以糖尿病早期的治療顯得尤為重要，而中醫(yī)的針?biāo)幉⑴e在DN的治療上有較大的優(yōu)勢，顯著地改善癥狀、有效地減少臨床蛋白尿、延緩終末期腎病的進(jìn)程。

絡(luò)病[6]是中醫(yī)辨證重要的理論基礎(chǔ)之一，是指邪氣侵入別絡(luò)、孫絡(luò)、浮絡(luò)而發(fā)生的病變，是以絡(luò)脈阻滯為特征的一類疾病。吳以嶺院士提出了“脈絡(luò)- 血 管 系 統(tǒng) 病”[7]和“氣 絡(luò)- 神 經(jīng)- 內(nèi) 分 泌- 免疫”[8]網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的絡(luò)病理輪，其理論認(rèn)為循行于腎中絡(luò)脈包括氣絡(luò)和血絡(luò)兩部分，腎中血絡(luò)負(fù)責(zé)運(yùn)行血液，滋養(yǎng)腎臟，代謝廢物，相當(dāng)于有腎小球的毛細(xì)血管。腎小球的毛細(xì)血管在結(jié)構(gòu)上與絡(luò)脈的逐層細(xì)分，窄細(xì)迂曲等結(jié)構(gòu)特點(diǎn)相似。腎中氣絡(luò)，運(yùn)行經(jīng)氣，保證腎主水、藏精等正常生理功能。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腎臟的作用機(jī)制極為相符?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎臟是重要的代謝器官，基本功能是生成尿液和重吸收功能，通過排出尿液來清除體內(nèi)的廢物、毒物；并且腎臟還是部分激素作用的靶器官，還負(fù)責(zé)身體部分激素的代謝。王永炎教授[9]言“絡(luò)脈有常有變，常則通，變則病，病則必有‘病絡(luò)’產(chǎn)生，‘病絡(luò)’生則‘絡(luò)病’成”。氣血運(yùn)行不暢，氣為血之帥、血為氣之母，氣絡(luò)與血絡(luò)共同構(gòu)成了功能及物質(zhì)循環(huán)的動(dòng)力。氣絡(luò)虛、血絡(luò)瘀而致病絡(luò)，生絡(luò)病。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為消渴病的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制本來就是陰虛為本，燥熱為標(biāo)。消渴日久陰損及氣，根據(jù)“久病入絡(luò)”[10]的中醫(yī)理論，腎絡(luò)失于濡養(yǎng)，臨床上就可見到DN氣陰兩虛之證候，如口干口渴、氣短懶言、倦怠乏力、輕度浮腫等。氣絡(luò)虛，則經(jīng)氣運(yùn)行不暢，腎臟排泄及重吸收功能受損，可治離子紊亂；血絡(luò)瘀，則腎臟失于濡養(yǎng)，尿液生成功能受損，毒物排除不暢，可致尿少、肌酐、尿素等有毒物質(zhì)增加。故在臨床治療的組方原則為：益氣以行氣絡(luò)，滋陰以通血絡(luò)。黃芪、山藥、人參益氣，通氣絡(luò)；山茱萸、黃精、生地滋補(bǔ)腎陰，知母存胃津，天冬、麥冬補(bǔ)肺陰；當(dāng)歸、丹參養(yǎng)血活血、大黃涼血活血，通血絡(luò)，水蛭活血化瘀，通絡(luò)要藥?，F(xiàn)代藥理研究顯示：黃芪[11]中的有效成分黃芪甲苷能夠改善腎臟氧自由基，抑制炎癥因子，降低尿蛋白，緩解腎臟纖維化。當(dāng)歸、知母配黃芪[12]可降低HPA的表達(dá)，抑制腎小球系膜細(xì)胞的增生，加強(qiáng)濾過屏障的保護(hù)作用，從而保護(hù)腎小球。山藥中的有效成分山藥多糖[13]通過下調(diào)高糖激活的AR/P38 MAPK/CREB信號通路，降血糖改善體質(zhì)，保護(hù)腎臟。黃精中的有效成分黃精皂苷[14]可以通過阻斷Wnt/β-catenin信號通路的激活，抑制腎小管間質(zhì)的纖維化。生地配合山茱萸[15-16]可以下調(diào)腎皮質(zhì)部位RAGE、NF-κB、TGF-β的表達(dá)，上調(diào)GSH表達(dá)從而抑制糖尿病大鼠腎小管間質(zhì)損傷，起到延緩腎小球硬化進(jìn)程的作用。丹參中的有效成分丹參酮ⅡA磺酸鈉[17]具有對血管、血流的雙重藥理作用，能減少血管內(nèi)膜增生，提高組織的血流灌注、改善腎臟的微循環(huán)，同時(shí)還具有清除細(xì)胞內(nèi)氧自由基，改善血脂，促進(jìn)抗凝等功能。大黃素[18]可以降低IL-6、IL-18等促炎因子表達(dá)，減輕DN免疫炎性損傷作用可能與上調(diào)AMPKα1活性，抑制TLR4/p65信號通路，減少下游炎癥因子釋放有關(guān)。人參的有效成分人參皂苷Rg1、Rg3[19]可以通過清除氧自由基，減輕炎癥反應(yīng)及抗細(xì)胞凋亡等多個(gè)通路緩解DN進(jìn)程。水蛭[20]及其提取物可通過對代謝紊亂、細(xì)胞因子、血液流變學(xué)、炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等方面的調(diào)節(jié)作用，有效改善DN患者的臨床癥狀，從而延緩病情進(jìn)展，提高生活質(zhì)量。

眼針療法為我院自主知識產(chǎn)權(quán)療法，是根據(jù)華佗“觀眼識病”和長期的臨床探索，由我院已故名老中醫(yī)彭靜山教授創(chuàng)立的一種特色微針療法[21]。彭老參照五輪八廓學(xué)說將眼眶劃分為“八區(qū)十三穴”，腎主水，坎為水，為正北方向，故腎區(qū)為正北，在鐘表的左眼相當(dāng)于12時(shí)順行至1時(shí)30分，腎穴在前，膀胱穴在后；下焦為兌為澤為正西，故下焦區(qū)位于西方，在鐘表左眼為1時(shí)30分順行至3時(shí)；脾主土為坤為西南，故脾區(qū)在西南方向，在鐘表的左眼為7時(shí)30分順行至9時(shí)，脾穴在前，胃穴在后。五輪學(xué)說中述瞳仁屬腎，通過觀察瞳仁可判斷腎系相關(guān)疾病?！蹲C治準(zhǔn)繩·眼目集》曰：“內(nèi)有大絡(luò)六，謂心、肺、脾、肝、腎、命門各主其一。中絡(luò)八，謂膽、胃、大小腸、三焦、膀胱各主其一。外有旁支細(xì)絡(luò)，莫知其數(shù)，皆懸貫于腦下，通暢血?dú)馔鶃硪宰逃谀俊！笨梢娔恐醒j(luò)多，屬細(xì)小絡(luò)脈，尤以孫絡(luò)最為豐富，是五臟六腑之氣血上養(yǎng)于目的通道[22]。許宏基等[23]研究發(fā)現(xiàn)眼針穴區(qū)皮下淺筋膜內(nèi)均有豐富的軀體感覺神經(jīng)和血管網(wǎng)(血管網(wǎng)內(nèi)有內(nèi)臟感覺神經(jīng)末梢)，這些神經(jīng)通過直接或間接的方式與大腦系統(tǒng)(小腦、脊髓丘腦束、錐體束及錐體外系)相聯(lián)系，疾病的信息能夠依附于神經(jīng)和血管向上運(yùn)行至眼部，所以對眼周穴區(qū)實(shí)施刺激能夠通過神經(jīng)將信號傳入中樞，進(jìn)而導(dǎo)致中樞系統(tǒng)興奮，幫助反射弧恢復(fù)或者重建，從而達(dá)到改善全身臟腑功能的目的。故針刺脾區(qū)、腎區(qū)、下焦區(qū)不僅能益氣養(yǎng)陰活血化瘀而且可以舒經(jīng)通絡(luò)。

綜上所述，依據(jù)絡(luò)病理論運(yùn)用眼針配合中藥湯劑治療早期DN能夠有效地緩解臨床癥狀，減少臨床蛋白尿的產(chǎn)生，提高腎小球率過濾，臨床上取得了顯著的療效。