阿司匹林不耐受的研究進(jìn)展

李志強(qiáng)，孫林海，董婉晴

心腦血管疾病的高發(fā)生率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率和高死亡率使其成為中國(guó)患者的主要疾病負(fù)擔(dān)，且其目前是中國(guó)人群的主要死亡原因[1]。阿司匹林在心腦血管疾病的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮著重要作用，然而在接受阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的心腦血管疾病患者中，部分患者服用阿司匹林后引起或加重胃腸道癥狀或呼吸道癥狀，導(dǎo)致患者不能長(zhǎng)期規(guī)律服用阿司匹林，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為阿司匹林不耐受，其亦可引起或加重心腦血管疾病癥狀。這提示阿司匹林不耐受可能是阿司匹林在心腦血管疾病的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防中療效欠佳的重要原因。本文針對(duì)阿司匹林不耐受的研究進(jìn)行了綜述，以期引起臨床醫(yī)師和科研工作者對(duì)阿司匹林不耐受的重視。

1 阿司匹林不耐受的沿革

1922年 WIDAL等發(fā)現(xiàn)部分患者服用阿司匹林后出現(xiàn)嚴(yán)重哮喘，并伴有鼻竇炎和鼻息肉，其將這種現(xiàn)象稱(chēng)為阿司匹林不耐受，又稱(chēng)為阿司匹林敏感癥，此后又被命名為Widal三聯(lián)征[2]。后來(lái)研究表明，阿司匹林不耐受可引起和加重呼吸道癥狀，導(dǎo)致鼻息肉復(fù)發(fā)率增加和哮喘癥狀加重[3-4]。隨著阿司匹林在臨床中的廣泛應(yīng)用，臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)部分患者服用阿司匹林可誘發(fā)和加重消化道出血和潰瘍癥狀[5-6]。

傳統(tǒng)阿司匹林不耐受的定義僅是指阿司匹林引起的過(guò)敏反應(yīng)，沒(méi)有系統(tǒng)地闡述其他生理系統(tǒng)相關(guān)不耐受情況，有極大的時(shí)代局限性。根據(jù)最新的阿司匹林不耐受定義，其大致分為兩型：（1）服用阿司匹林后引起的過(guò)敏反應(yīng)；（2）在質(zhì)子泵抑制劑治療（既往存在胃腸道癥狀或無(wú)）的基礎(chǔ)上，服用阿司匹林仍引起胃腸道癥狀，致使患者或臨床醫(yī)師不愿意服用或開(kāi)具阿司匹林進(jìn)行預(yù)防[7]。

2 阿司匹林不耐受的發(fā)病率

在正常人群中，阿司匹林不耐受引起過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為0.3%[8]，但在患有鼻息肉的人群中其發(fā)生率可高達(dá)43.79%[9]。有關(guān)消化系統(tǒng)阿司匹林不耐受發(fā)生率尚未有權(quán)威的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，但有研究表明，服用小劑量阿司匹林患者使用抗?jié)兯幬锏谋壤秊?5.2%[10]；也有研究表明，具有胃腸道不良反應(yīng)的藥物也可能會(huì)導(dǎo)致出血性十二指腸潰瘍[11]，這些均從側(cè)面表明了消化系統(tǒng)阿司匹林不耐受發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極高。值得注意的是，目前臨床醫(yī)師對(duì)于阿司匹林不耐受的認(rèn)識(shí)比較淺顯，另外較輕微的胃腸道癥狀如胃灼熱、反酸等容易被忽視，從而導(dǎo)致消化系統(tǒng)阿司匹林不耐受的確診率較臨床實(shí)際診斷率低，進(jìn)而造成阿司匹林不耐受被臨床醫(yī)師和科研工作者所忽視。

3 阿司匹林不耐受的主要表現(xiàn)及其機(jī)制

阿司匹林可通過(guò)作用于環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）而導(dǎo)致花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代謝發(fā)生改變，表現(xiàn)為白三烯（leukotrienes，LT）C4的過(guò)量生成和前列腺素（prostaglandin，PG）E2的產(chǎn)生不足，進(jìn)而可導(dǎo)致促炎因子和抗炎因子失衡，而促炎因子產(chǎn)生過(guò)量會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)，抗炎因子產(chǎn)生不足會(huì)導(dǎo)致消化系統(tǒng)炎癥。

3.1 阿司匹林不耐受引起過(guò)敏反應(yīng) AA由磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）催化而來(lái)，可通過(guò)COX、脂氧合 酶（lipoxygenase，LOX）、 細(xì) 胞 色 素 P450（cytochrome P450，CYP450）途徑生成多種代謝產(chǎn)物，而阿司匹林阻斷了COX途徑，使AA經(jīng)LOX途徑代謝的產(chǎn)物如LTB4和羥-6，8，11，14-二十碳四烯酸（hydroxyeicosatetraenoic acid，HETE）等增多，進(jìn)而轉(zhuǎn)化成過(guò)量的LTC4，從而引起支氣管收縮等過(guò)敏反應(yīng)。

3.2 阿司匹林不耐受引起胃腸道潰瘍、出血等消化系統(tǒng)疾病 目前關(guān)于阿司匹林不耐受導(dǎo)致胃腸道潰瘍、出血等消化系統(tǒng)疾病機(jī)制研究較少，有學(xué)者認(rèn)為可能機(jī)制如下：（1）阿司匹林可抑制PG的合成，損傷胃黏膜屏障，而促進(jìn)細(xì)胞毒性物質(zhì)LT等的釋放，從而進(jìn)一步損傷胃腸道黏膜屏障；（2）阿司匹林破壞了胃黏膜疏水屏障；（3）阿司匹林可抑制碳酸氫鹽的分泌，減弱黏液-碳酸氫鹽的屏障保護(hù)作用；（4）阿司匹林在胃腸道酸性條件下（pH值＜3.5）時(shí)可發(fā)生去離子化，從而激活胃蛋白酶原并增加胃蛋白酶的活性。以上4種原因綜合作用可引發(fā)消化道出血和潰瘍[12-15]。

4 阿司匹林不耐受的影響因素

4.1 遺傳因素

4.1.1 COX途徑相關(guān)基因 AA經(jīng)由COX作用代謝生成PG，其中PGH2再經(jīng)過(guò)血栓烷合酶1（thromboxane-A synthase 1，TBXAS1）催化發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)進(jìn)而生成血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2），TXA2與血栓烷A2受體（thromboxane A2 receptor，TBXA2R）結(jié)合后可發(fā)揮促血小板聚集和支氣管收縮作用。在此途徑中任一相關(guān)基因（COX-1、COX-2、TBXAS1、TBXA2R）發(fā)生突變均可導(dǎo)致PG或TXA2活性或代謝發(fā)生改變，從而引起阿司匹林不耐受。

有研究表明，COX-1（rs1330344，T-1676C）可以改變轉(zhuǎn)錄因子〔珠蛋白轉(zhuǎn)錄因子1（globin transcription factor 1，GATA-1）、CdxA〕的結(jié)合位點(diǎn)，由此導(dǎo)致COX-1的活性降低，使具有血小板聚集作用的TXA2和具有胃黏膜保護(hù)作用的PG生成減少，進(jìn)而引起消化道潰瘍和出血[16-17]。

COX-2（-765G＞C，rs20417）是最近發(fā)現(xiàn)的一種位于啟動(dòng)子區(qū)域的基因突變類(lèi)型，其破壞了刺激蛋白Sp1（stimulatory protein 1，Sp1）的結(jié)合位點(diǎn)，并導(dǎo)致體外COX-2啟動(dòng)子活性降低，最終引起消化道潰瘍和出血，其機(jī)制同 COX-1[18-19]。

TBXAS1（rs6962291）可導(dǎo)致TBXAS1的活性升高，使催化的PGH2轉(zhuǎn)化為T(mén)XA2，而過(guò)量的TXA2可誘導(dǎo)血小板聚集和支氣管平滑肌收縮，從而導(dǎo)致阿司匹林不耐受[20]。

TBXA2R*c.908T＞C可導(dǎo)致翻譯的TBXA2R蛋白發(fā)生缺陷，而存在缺陷的TBXA2R蛋白不能與TXA2結(jié)合，致使血小板不能正常聚集和發(fā)揮止血作用，從而引起消化道出血和潰瘍[21]。TBXA2R基因c.795T＞C（rs1131882）和c.924T＞C（rs4523）位于外顯子中，其突變雖然不會(huì)影響核苷酸序列，但可通過(guò)改變啟動(dòng)子或增強(qiáng)子活性來(lái)增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄和翻譯，進(jìn)而增加TXA2的支氣管收縮作用，導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)[22]。

4.1.2 LOX途徑相關(guān)基因 當(dāng)AA經(jīng)LOX途徑代謝時(shí)，其在5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，ALOX5）、5-脂氧合酶激活蛋白（5-lipoxygenase activating protein，ALOX5AP）的作用下產(chǎn)生不穩(wěn)定的LTA4，然后白三烯C4合酶（leukotriene C4 synthase，LTC4S）將LTA4與谷胱甘肽（glutathione，GSH）偶聯(lián)從而產(chǎn)生過(guò)量的細(xì)胞毒性物質(zhì)LTB4/LTC4[23-25]，其可與腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白介素（interleukin，IL）等炎性因子共同作用，引起胃黏膜損傷和過(guò)敏反應(yīng)[26-27]。而與此途徑相關(guān)的基因核苷酸序列突變會(huì)引起該途徑的代謝異常，最終可能導(dǎo)致阿司匹林不耐受。

LTC4S（-1072G/A，rs3776944）和 LTC4S A-444C這兩個(gè)位點(diǎn)與哮喘密切相關(guān)，主要原因在于rs3776944和LTC4S A-444C基因多態(tài)性影響了LTC4S基因的轉(zhuǎn)錄，從而改變蛋白質(zhì)產(chǎn)物的水平，而過(guò)量生成的LTC4可發(fā)揮支氣管收縮作用，進(jìn)而導(dǎo)致哮喘發(fā)作[28-29]。

IL-1（-581C/T，rs1143627）和 IL-1（-1061C/T，rs16944）均處于外顯子中，當(dāng)其核苷酸序列發(fā)生突變后會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄的mRNA發(fā)生變化，最終翻譯出炎性因子IL-1；IL-1-581C/T的CC/CT基因型和IL-1-1061C/T的CT/TT基因型均會(huì)增強(qiáng)IL-1β的促炎作用，并誘導(dǎo)其他促炎因子（包括IL-2、IL-6、IL-12和TNF-α）基因的表達(dá)，從而協(xié)同LTB4/LTC4的細(xì)胞毒性作用來(lái)?yè)p傷胃黏膜[30]。

IL-10（-592C/A，rs1800872）和 IL-10（-1082G/A，rs1800896）容易發(fā)生甲基化不足，導(dǎo)致其核苷酸序列發(fā)生突變，降低Sp1/刺激蛋白3（stimulating protein 3，Sp3）復(fù)合物的抑制作用，有利于IL-10在人B、T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞系中的表達(dá)，而過(guò)量生成的IL-10會(huì)損傷胃黏膜，其機(jī)制同IL-1[31-32]。

TNF-α（-1031T＞ C，rs1799964）和TNF-α（-863C＞A，rs1800630）位于TNF-α基因的啟動(dòng)子區(qū)域，其中-1031T＞C等位基因C多態(tài)性和-863C＞A等位基因A多態(tài)性可能導(dǎo)致TNF-α的上調(diào)，減少血小板聚集，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的黏附和活化，促進(jìn)炎性反應(yīng)，并引起胃黏膜損傷，最終導(dǎo)致胃腸道出血，也可協(xié)同LTC4作用引起過(guò)敏反應(yīng)[33]。

4.1.3 CYP450途徑相關(guān)基因 AA分別經(jīng)CYPω羥化酶和CYP450表氧化酶代謝為19-、20-HETE和5-、6-、8-、9-、11-、12-、14-、15-表氧化二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acids，EETs），接著轉(zhuǎn)化成過(guò)量的LTC4，從而引起支氣管收縮等過(guò)敏反應(yīng)。另一方面，CYP450也可代謝多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）而形成環(huán)氧化物中間體，最終形成非典型HETE。

CYP4F11（rs1060463）在AA的代謝過(guò)程中起ω羥基化作用，當(dāng)rs1060463發(fā)生突變時(shí)，轉(zhuǎn)錄翻譯出更多活性較高的酶，增加LTC4生成量，從而引起支氣管強(qiáng)烈收縮[34]。

CYP2J2（-76G＞T，rs890293）的-76G＞T基因位于外顯子中，其突變可導(dǎo)致該基因過(guò)度表達(dá)，而過(guò)量的CYP2J2增加了非典型HETE（由環(huán)氧化物中間體途徑生成）的生成，非典型HETE再轉(zhuǎn)化成大量LTC4，進(jìn)而發(fā)揮支氣管收縮作用[35]。

與CYP2C19*2和CYP2C19*3突變體相比，CYP2C19*17突變體（rs12248560）可促進(jìn)阿司匹林代謝，從而縮短AA代謝時(shí)間，其在環(huán)氧化物中間體未發(fā)生作用前就轉(zhuǎn)化為了EETs，進(jìn)而減少胃保護(hù)性PGE2的產(chǎn)生，導(dǎo)致胃黏膜受損[36]。

CYP2C9是非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAID）的重要代謝酶，而CYP2C9*3變體可使CYP2C9酶活性降低，進(jìn)而減少對(duì)NSAID的代謝，導(dǎo)致NSAID在患者體內(nèi)蓄積，增加患者消化道潰瘍的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[37-38]。

4.1.4 其他相關(guān)基因 有研究表明，其他基因如CHST2 2082 T 等位基因[39]、GPX1 Pro198Leu[40]、rs2243093[41]、SLCO1B1 521TT基因型和SLCO1B1*1b單倍型[42]均會(huì)引起消化系統(tǒng)阿司匹林不耐受，但其機(jī)制尚未明確。

4.2 非遺傳因素 除了遺傳因素外，尚有其他非遺傳因素影響阿司匹林不耐受，如年齡、性別、消化道潰瘍或出血病史、合用其他NSAID等。LIANG等[43]、PETERSEN等[44]建立了一個(gè)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)模型，發(fā)現(xiàn)消化道出血與二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受體抑制劑的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)（OR=5.80），其次是抗凝劑（OR=2.62）和先前潰瘍（OR=2.68）；另外，年齡是上消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即年齡每增加1歲，患者上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加2.3%，然而關(guān)于阿司匹林不耐受導(dǎo)致消化道出血的具體機(jī)制還沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。

5 小結(jié)與展望

阿司匹林不耐受是導(dǎo)致心腦血管疾病復(fù)發(fā)的重要原因之一，部分依從性較好的患者因?yàn)樵形改c道疾病、服用阿司匹林后胃腸道疾病加重或阿司匹林引起新發(fā)胃腸道癥狀或過(guò)敏反應(yīng)，不得不停用阿司匹林，進(jìn)而影響心腦血管疾病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的效果，這使得研究阿司匹林不耐受的影響因素成為了不得不克服的臨床難題。本文根據(jù)阿司匹林在體內(nèi)的代謝過(guò)程對(duì)可能引起阿司匹林不耐受的相關(guān)基因進(jìn)行綜述，但這些研究還不系統(tǒng)，甚至部分基因多態(tài)性不能完全解釋阿司匹林不耐受的原因，還需要進(jìn)一步系統(tǒng)研究。但是筆者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿司匹林不耐受是導(dǎo)致心腦血管疾病復(fù)發(fā)的重要原因之一，特別是我國(guó)阿司匹林不耐受人群和心腦血管患者多有家族遺傳性?xún)A向，這似乎提示遺傳學(xué)機(jī)制參與了其發(fā)病過(guò)程。目前傳統(tǒng)的阿司匹林不耐受定義不能較好地對(duì)其進(jìn)行闡述，且阿司匹林不耐受的發(fā)生機(jī)制及影響因素尚不完全明了，本文對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行了簡(jiǎn)單的回答，但這方面的研究資料較少，后期需要開(kāi)展更多的相關(guān)研究，尤其是基于中國(guó)人群的臨床研究，以爭(zhēng)取做到早期識(shí)別出阿司匹林不耐受患者，并及時(shí)采取有效的預(yù)防措施，進(jìn)而降低心腦血管疾病的發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、致殘率、死亡率及醫(yī)療費(fèi)用。

作者貢獻(xiàn)：李志強(qiáng)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析，論文、英文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；李志強(qiáng)、孫林海、董婉晴進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；孫林海、董婉晴進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；李志強(qiáng)、孫林海撰寫(xiě)論文。

本文無(wú)利益沖突。