鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑在腎臟獲益方面的研究進(jìn)展

李孟飛, 杜玄一

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腎內(nèi)科, 黑龍江 哈爾濱, 150086)

最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1]表明，全球約有4.63億糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2045年將增至7億。糖尿病腎臟病(DKD)是糖尿病患者最為常見的微血管并發(fā)癥，其中很大一部分患者會(huì)進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)。因此，對(duì)于DKD的預(yù)防和治療可延緩病情進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT-2i)是一類新型口服藥物，目前已上市的SGLT-2i有7種，其在中國(guó)內(nèi)上市的包括達(dá)格列凈(dapagliflozin)、恩格列凈(empagliflozin)、卡格列凈(canagliflozin)，在國(guó)外上市的有魯格列凈(luseogliflozin)、伊格列凈(ipragliflozin)、托格列凈(tofogliflozin)、埃格列凈(ertugliflozin)[2]。SGLT-2i主要是通過抑制葡萄糖在腎近曲小管的重吸收來增加尿液中葡萄糖的排泄，進(jìn)而降低血糖。SGLT-2i具有降糖療效佳、減輕體質(zhì)量、降低血壓、減少尿蛋白、無低血糖風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)勢(shì)[3], 歐美糖尿病協(xié)會(huì)推薦可在臨床中使用SGLT-2i。本研究綜述 SGLT-2i 腎臟結(jié)局試驗(yàn)的研究進(jìn)展，并探討可能的腎臟保護(hù)機(jī)制。

1 SGLT-2i 對(duì)腎臟結(jié)局的影響

1.1 SGLT-2i對(duì)2型糖尿病(T2DM)患者腎功能的影響

一項(xiàng)薈萃分析[4]表明, SGLT-2i可使腎臟疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低45%, 各種SGLT-2i的腎臟結(jié)局無明顯差異。心血管-真實(shí)世界(CVD-REAL 3)試驗(yàn)[5]表明，與應(yīng)用其他降糖藥物比較，在初次治療中應(yīng)用SGLT-2i能夠更好地改善腎功能惡化，降低腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 SGLT-2i對(duì)慢性腎臟病(有或無T2DM)患者腎功能的影響

卡格列嗪與糖尿病腎病腎臟終點(diǎn)的臨床評(píng)價(jià)(CREDENCE)試驗(yàn)[6]是首個(gè)以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)以T2DM合并慢性腎臟病(CKD)[估算腎小球?yàn)V過率(eGFR) 30～90 mL/(min·1.73 m2)]的4 401例患者為研究對(duì)象，觀察患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療背景下卡格列凈對(duì)腎臟的獲益。試驗(yàn)的主要結(jié)局是終末期腎病[透析、腎移植或持續(xù)eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)]、血清肌酐翻倍或死于腎臟或心血管疾病的復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果表明，卡格列凈治療使主要結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低了30%(P<0.001)。腎臟特異的復(fù)合結(jié)局(ESKD、肌酐翻倍或腎臟相關(guān)的死亡)結(jié)果仍然呈陽性(P<0.001)。由于該藥物的“壓倒性功效”，該研究被提前終止。

達(dá)格列凈預(yù)防慢性腎臟病患者不良結(jié)局(DAPA-CKD)試驗(yàn)[7]納入伴或不伴2型糖尿病的慢性腎臟病2～4期且白蛋白尿水平升高患者4 304例，評(píng)估在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈10 mg/d的效果。該研究主要復(fù)合終點(diǎn)是腎功能惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)(定義為eGFR下降≥50%, 進(jìn)展至終末期腎臟病或心血管或腎臟原因?qū)е滤劳龅膹?fù)合終點(diǎn))。研究者發(fā)現(xiàn)其主要終點(diǎn)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(ARR)降低5.3%。與安慰劑相比，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%(P=0.003 5)。因此, CREDENCE試驗(yàn)和DAPA-CKD試驗(yàn)表明SGLT-2i對(duì)各個(gè)階段的CKD患者都有腎臟保護(hù)作用，并與糖尿病狀態(tài)無關(guān)。

1.3 SGLT-2i對(duì)“亞臨床”糖尿病腎病患者腎功能的影響

DKD亞臨床階段以蛋白尿?yàn)樘卣?。在T2DM中對(duì)恩格列凈、心血管結(jié)局和病死率的研究(EMPA-REG OUTCOME)[8]試驗(yàn)中, SGLT-2i治療使白蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)降低了40%。CANVAS試驗(yàn)中[9-10], SGLT-2i降低了20%新發(fā)微蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)，蛋白尿減退的可能性高達(dá)70%。

DECLARE-TIMI 58試驗(yàn)[11-12]亞組分析同樣證實(shí)達(dá)格列凈改善腎功能(從微量白蛋白尿改善到正常白蛋白尿(HR=1.35, 95%CI為1.24～1.47), 從大量白蛋白尿改善到微量白蛋白尿或正常白蛋白尿(HR=1.55, 95%CI為1.34～1.80), 并減少了從正常白蛋白尿惡化到微量白蛋白尿或大量白蛋白尿(HR=0.84, 95%CI為0.79～0.89)。

在CREDENCE試驗(yàn)[6]中，尿白蛋白肌酐比值(UACR)降低了31%。研究[13]表明, ACEI或ARB背景治療下的T2DM高血壓患者服用達(dá)格列凈后，可使蛋白尿發(fā)生率降低33%。研究者[14]對(duì)CANVAS進(jìn)行事后分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于白蛋白尿水平不同的患者，卡格列凈對(duì)腎臟的影響大多是一致的，但在白蛋白尿嚴(yán)重增加的患者中絕對(duì)獲益最大。

1.4 SGLT-2i對(duì)腎臟功能的急性與長(zhǎng)期影響

試驗(yàn)[10, 12, 15]表明，當(dāng)患者開始使用SGLT-2i時(shí), eGFR最初降低2.4～4.7 mL/(min·1.73 m2), 這種作用在停藥后可逆，可能是因?yàn)檠鲃?dòng)力學(xué)適應(yīng)性。SGLT-2i的急性腎損傷事件減少了25%[16]。從長(zhǎng)期來看, SGLT-2i治療的患者在eGFR穩(wěn)定后下降的速率較低。評(píng)估埃格列凈有效性和安全性心血管結(jié)果試驗(yàn)(VERTIS-CV)[17]表明, eGFR隨時(shí)間下降的程度較低，在60個(gè)月后的差異僅為3.01 mL/(min·1.73 m2)。

2 SGLT-2i 的腎臟保護(hù)機(jī)制

2.1 恢復(fù)管球平衡

DKD患者的近曲小管對(duì)Na+和葡萄糖重吸收增加，超濾液中轉(zhuǎn)運(yùn)至致密斑的Na+和葡萄糖減少，球管反饋失衡致入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎血流量及eGFR升高。腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常，高灌注、高壓力、高濾過狀態(tài)導(dǎo)致血管壁所受壓力增高，使內(nèi)皮損傷增生，基底膜增厚，腎小球損傷[18]。SGLT-2i抑制近端小管Na+和葡萄糖的重吸收，輸送至致密斑的Na+增多，通過管球反饋使入球小動(dòng)脈收縮, eGFR恢復(fù)正常且不影響血鈉水平[19]。

2.2 減少脂質(zhì)代謝

DKD進(jìn)展中有異常的脂質(zhì)沉積。DKD腎小管上皮細(xì)胞的脂聯(lián)素受體(AdipoR1)下調(diào), AdipoR1的下游途徑與磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(p-AMPK)途徑相關(guān)，而p-AMPK可以通過磷酸化使乙酰輔酶A羥化酶(ACC)失活和抑制脂肪酸的形成影響脂質(zhì)代謝。ZHANG Z Q等[20]研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈組在蛋白水平上調(diào)了AdipoR1、p-AMPK和磷酸化乙酰輔酶A羥化酶(p-ACC)，改善了小鼠腎間質(zhì)纖維化和脂質(zhì)沉積。因此，恩格列凈可通過AdipoR1/p-AMPK/p-ACC途徑減少DKD的脂質(zhì)代謝，延緩DKD的進(jìn)程。

2.3 抗氧化應(yīng)激，抗炎和抗纖維化反應(yīng)

高血糖可以增加活性氧的產(chǎn)生，誘發(fā)和加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和纖維化。研究[21]證實(shí)CKD早期可觀察到白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)介導(dǎo)的選擇單核細(xì)胞趨化蛋白-1/CC趨化因子配體2(MCP-1/CCL2)和內(nèi)皮素-1(ET-1)在mRNA水平上表達(dá)上調(diào)。PIRKLBAUER M等[22]在此基礎(chǔ)上進(jìn)行試驗(yàn)，證實(shí)恩格列凈對(duì)MCP-1/CCL2和ET-1 mRNA表達(dá)有抑制作用。SGLT-2i降低了腎小管炎癥反應(yīng)而使腎臟獲益。

HEERSPINK H J L等[23]以近端腎小管細(xì)胞體外轉(zhuǎn)錄實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)構(gòu)建卡格列凈作用機(jī)制(MOA)網(wǎng)絡(luò)模型，評(píng)估卡格列凈對(duì)DKD進(jìn)展的生物標(biāo)志物的影響，結(jié)果顯示血漿腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶7(MMP7)和纖維連接蛋白1(FN1)表達(dá)減少，表明卡格列凈有抗炎與抗纖維化的作用。

2.4 改善腎臟缺氧狀態(tài)及能量代謝

DKD狀態(tài)下，近端小管對(duì)Na+和葡萄糖重吸收增加，所需的耗能、耗氧增加。SGLT-2i通過減少Na+的重吸收降低腎小管上皮細(xì)胞 Na+-K+-ATP泵的活性，改善腎臟缺氧狀態(tài)[24-25]。糖尿病大鼠模型[26]證實(shí)通過抑制SGLT-2i可以逆轉(zhuǎn)腎皮質(zhì)氧消耗的增加以及由此導(dǎo)致的組織氧分壓的降低。

最新的研究[27]發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE基因敲除小鼠(一種非蛋白尿DKD模型)的近端腎小管中，三磷酸腺苷(ATP)的產(chǎn)生是基于脂蛋白復(fù)合物1(mTORC1)。恩格列凈能夠增加內(nèi)源性酮體(KB)的水平，將其與1, 3-丁二醇(KB的前體)一起使用或治療，能防止小鼠腎臟ATP水平降低和器官損傷。此外, KB減弱了糖尿病db/db小鼠中與mTORC1相關(guān)的足細(xì)胞損傷和蛋白尿。因此, SGLT-2i通過升高 KB水平，糾正非蛋白尿和蛋白尿DKD中發(fā)生的mTORC1過度活化，起到腎臟保護(hù)作用。

2.5 促進(jìn)促紅素(EPO)分泌

貧血是CKD的一種常見的合并癥，DKD患者中貧血的發(fā)生率高，同時(shí)貧血的患病率隨 DKD進(jìn)展而增加[28]。SGLTs引起的葡萄糖重吸收增加會(huì)導(dǎo)致腎小管間質(zhì)形成高葡萄糖環(huán)境，從而損害缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)及腎促紅細(xì)胞生成素的細(xì)胞(REPs), 引起EPO分泌的降低。 SGLT-2i可抑制葡萄糖的重吸收，可減弱腎小管間質(zhì)的糖毒性，從而恢復(fù)REPs功能并增加EPO的分泌。在使用已知的SGLT-2i開始治療后的幾周內(nèi)，EPO水平會(huì)升高，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，血紅蛋白濃度和血細(xì)胞比容水平逐漸升高[29]。

3 不良反應(yīng)

3.1 酮癥酸中毒

糖尿病酮癥酸中毒(DKA)是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。SGLT-2i會(huì)增加1型和2型糖尿病患者發(fā)生DKA的風(fēng)險(xiǎn)，這是因?yàn)镾GLT-2i能夠降低血糖，導(dǎo)致胰島素分泌減少、胰高血糖素分泌增多，從而促進(jìn)脂肪分解，增加酮體生成[30]。在EMPA REG和CANVAS 的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究中, DKA的發(fā)生率沒有顯著增加。然而，在DECLARE研究中觀察到達(dá)格列凈增加DKA的風(fēng)險(xiǎn)。

研究[31]表明, SGLT-2i誘發(fā)2型糖尿病發(fā)生DKA的風(fēng)險(xiǎn)較低，一項(xiàng)研究4.4萬糖尿病患者使用SGLT-2i的臨床觀察中，患者DKA的發(fā)生率僅為0.16～0.76/1 000患者年。但是, 1型糖尿病患者使用SGLT-2i后DKA發(fā)病率較高，卡格列凈治療18周的患者中DKA的發(fā)病率為10%[32]。

3.2 骨折

CANVAS試驗(yàn)證實(shí)了卡格列凈有骨折的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)觀察達(dá)格列凈與其他降糖治療效果的研究[33]表明，達(dá)格列凈不增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。然而，當(dāng)其用于治療合并中度腎功能不全的患者時(shí)，骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加[34]。在DECLARE研究[35]中，未觀察到達(dá)格列凈治療會(huì)增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)為期2年的卡格列凈治療的觀察研究[36]中發(fā)現(xiàn)，卡格列凈能夠降低髖骨礦物質(zhì)密度，但其他部位無變化?？ǜ窳袃裟軌蛟龈哐辶?、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23(FGF-23)和甲狀旁腺激素的水平，并降低1, 25-二羥基維生素D水平，對(duì)骨骼產(chǎn)生不利影響。目前，卡格列凈是美國(guó)食品與藥物管理局唯一標(biāo)有“骨折警告”的SGLT-2i。

3.3 截肢

CANVAS 研究[9]表明，卡格列凈治療使患者下肢截肢(主要是腳趾)風(fēng)險(xiǎn)增加了近2倍。但MPA-REG試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)分析[37]顯示，恩格列凈與患者下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。此外，對(duì)糖尿病足患者進(jìn)行的回顧性研究并未證實(shí)恩格列凈和達(dá)格列凈與截肢存在相關(guān)性[38]。目前，SGLT-2i導(dǎo)致截肢風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚不清楚。嚴(yán)重周圍血管疾病的患者，尤其是截肢風(fēng)險(xiǎn)增加的患者(神經(jīng)病、潰瘍和有癥狀者)，應(yīng)避免使用卡格列凈。

3.4 感染

目前, SGLT-2i與尿路感染無明確的因果關(guān)系。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果[39]提示，卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈均能增加泌尿生殖器感染的風(fēng)險(xiǎn)。在EMPA REG試驗(yàn)結(jié)果中，恩格列凈治療的患者更易尿頻。泌尿系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，例如復(fù)發(fā)性尿路感染、神經(jīng)源性膀胱、癱瘓或留置導(dǎo)尿管的患者，需慎用SGLT-2i。

3.5 容量不足

SGLT-2i會(huì)增加Na+和葡萄糖在尿中的排泄，導(dǎo)致滲透性利尿，引起血容量不足，從而導(dǎo)致體位性低血壓或急性腎損傷。在CANVAS試驗(yàn)中，卡格列凈治療的患者可出現(xiàn)與滲透性利尿相關(guān)的癥狀，而EMPA-REG與DECLARE TIMI 58未發(fā)現(xiàn)容量不足有關(guān)的不良事件。研究[40]發(fā)現(xiàn)，在高齡(>75歲)、腎功能不全[GFR<60 mL/(min·1.73 m2)]以及長(zhǎng)期使用髓袢利尿劑治療的患者中，易出現(xiàn)血容量不足相關(guān)的不良事件。為避免血容量減少可能導(dǎo)致的體位性低血壓癥狀、跌倒和急性腎損傷(AKI)，需要在SGLT-2i與ACEI 或ARB或利尿劑合并使用前對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。

4 展 望

目前，已有SGLT-2i投入到臨床使用中。達(dá)格列凈在歐美已被批準(zhǔn)用于治療糖尿病合并心力衰竭?？ǜ窳袃艨捎糜诮档统扇薉KD患者腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)，延緩ESKD的進(jìn)展。隨著正在進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果的公布，預(yù)計(jì)在不久的將來可能會(huì)發(fā)布新的適應(yīng)證，SGLT-2i可更廣泛的用于糖尿病及其并發(fā)癥的治療。此外, SGLT-2i對(duì)心腎功能的益處不僅限于2型糖尿病患者，越來越多的證據(jù)表明其也可以推廣到無糖尿病的心血管疾病、心力衰竭或CKD患者的治療中。