1例誤診尿崩癥的Gitelman綜合征病例分析

王莉華, 彭 超, 劉維娟, 冉東川, 何 艷, 王 怡

(重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科, 重慶, 404000)

Gitelman綜合征(GS)也稱家族性低鉀-低鎂血癥，是一種常染色體隱性遺傳所致的失鹽性腎小管疾病，其特征為低鉀性堿中毒、低鎂血癥、低鈣尿癥和繼發(fā)性醛固酮增多癥，是低鉀血癥和代謝性堿中毒的原因之一[1]。以往觀點認(rèn)為GS是一種罕見病，發(fā)病率約為1/50 000, 但隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展，目前有報道[2]稱日本雜合體攜帶者占比高達(dá)6.4%, 顯著高于歐美人群，但尚未檢索到關(guān)于中國GS患病率的相關(guān)報道。本研究對1例誤診尿崩癥的GS患兒進(jìn)行臨床檢查和基因檢測分析，并對國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，旨在為GS的臨床診治提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患兒男，年齡12歲4個月，因“發(fā)作性四肢乏力3年余”入院。3年余前，患兒無明顯誘因出現(xiàn)四肢乏力，伴口干、多飲(每日飲水量較以往增加3 000 mL)、多尿(夜尿次數(shù)增多, 3～5次/晚)，無肌肉震顫、麻木，無怕熱、易饑、消瘦、易怒，無腹痛、腹瀉，無精神異常等，于外院被診斷為“尿崩癥”，但患兒未用藥治療。3年來上述癥狀反復(fù)發(fā)作，“感冒”后或運動后明顯，外院多次檢查結(jié)果示“血鉀低”，均予以補(bǔ)鉀治療后好轉(zhuǎn)。1 d前患兒至本科就診，電解質(zhì)檢測結(jié)果示血鉀2.51 mmol/L, 以“低鉀血癥”收住入院。自患病以來，患兒精神、睡眠、食欲正常，小便次數(shù)及尿量增多，大便正常，體質(zhì)量增長情況符合其年齡。

① 既往史: 患兒平素健康狀況良好，否認(rèn)“肝炎、結(jié)核”等傳染病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史，否認(rèn)重大外傷及手術(shù)史，預(yù)防接種均按規(guī)定執(zhí)行。② 個人史: 患兒于原籍出生并居住，否認(rèn)疫區(qū)居住及生活史，生長發(fā)育與同齡兒童無明顯差異。③ 家族史: 父母體健，家族無類似疾病及其他遺傳性疾病史。④ 體格檢查: 體溫36.3 ℃, 脈搏105次/min, 呼吸20次/min, 收縮壓97 mmHg、舒張壓73 mmHg, 身高142 cm, 體質(zhì)量42 kg?；純喊l(fā)育正常，精神及智力粗測結(jié)果正常，心、肺、腹正常，四肢肌力及肌張力正常。⑤ 血尿檢測結(jié)果: 血鉀2.51 mmol/L(正常值參考范圍3.50～5.50 mmol/L), 血鈉139.00 mmol/L(正常值參考范圍135.00～155.00 mmol/L), 血氯96.00 mmol/L(正常值參考范圍99.00～110.00 mmol/L), 血鈣2.51 mmol/L(正常值參考范圍2.11～2.52 mmol/L), 血鎂0.81 mmol/L(正常值參考范圍0.75～1.02 mmol/L), 尿pH值8.00。⑥ 動脈血氣分析結(jié)果: pH值7.52, 剩余堿(BE)8.90 mmol/l。⑦ 24 h尿電解質(zhì)結(jié)果: 尿鉀58.21 mmol/24 h, 尿氯218.00 mmol/24 h, 尿鈣0.04 mmol/24 h, 尿鎂0.77 mmol/24 h, 尿磷10.10 mmol/24 h。⑧ 輔助檢查結(jié)果: 腎素濃度192.84 pg/mL, 醛固酮251.92 pg/mL, 空腹葡萄糖5.48 mmol/L, 空腹胰島素21.36 μIU/mL(正常值參考范圍3.50～16.00 μIU/mL), C肽5.32 ng/mL(正常值參考范圍1.44～2.34 ng/mL)。皮質(zhì)醇值、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)值及晝夜節(jié)律、抗核抗體未見明顯異常。心電圖、胸片、心臟及腹部彩超未見明顯異常。

1.2 方法

獲取知情同意后，抽取患兒母親、姐姐、侄女(姐姐之女)的血液樣本進(jìn)行檢測(患兒父親在外地，未能取樣檢測)。首先對患兒進(jìn)行高通量測序，再對患兒母親、姐姐、侄女進(jìn)行Sanger驗證。參考的基因組版本為GRCh37/hg19, 根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(ACMG)發(fā)布的變異解讀指南進(jìn)行致病性分析，分為致病性變異、疑似致病性變異、臨床意義未明變異、疑似良性變異和良性變異。

2 結(jié) 果

該患兒血液樣本分析結(jié)果顯示,SLC12A3基因有1個純合突變，即在1456號核苷酸由鳥嘌呤G變?yōu)橄汆堰蔄(c. 1456G>A)的純合突變，導(dǎo)致第486號氨基酸由天冬氨酸變?yōu)樘於０?p.D486N), 該變異已被相關(guān)研究[3]指出與GS相關(guān)。依據(jù)ACMG發(fā)布的變異解讀指南，初步判定該變異為疑似致病性變異。家系驗證分析結(jié)果顯示，患兒母親該位點雜合變異，患兒侄女該位點雜合變異，患兒姐姐該位點純合變異。見圖1。

A: 患兒-純合變異; B: 患兒母親-雜合變異; C: 患兒姐姐-純合變異; D: 患兒侄女-雜合變異。

基因結(jié)果回示后患兒被診斷為GS, 門診隨訪時調(diào)整治療方案為氯化鉀緩釋片1 g, 4次/d, 厄貝沙坦片150 mg/d。1個月后再次門診隨訪，血鉀3.20 mmol/L, 血鎂0.83 mmol/L, 患兒自覺乏力、口干、多飲、多尿癥狀明顯緩解。

3 討 論

GS是一種遺傳性的腎小管病變，由遠(yuǎn)曲小管(DCT)的噻嗪類利尿劑敏感的 Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運體(NCCT)功能缺陷引起[4]。GS主要在6歲以上人群中發(fā)病，但也可能在新生兒中出現(xiàn)。GS患者的主要臨床表現(xiàn)包括口渴、多飲、嗜鹽、夜尿多、肌肉無力、疲勞、運動耐力差、手足抽搐、感覺異常、生長遲緩、腹痛發(fā)作。正常情況下, DCT占腎臟鈉吸收的5%～10%[5]。GS患者中，由于NCCT缺陷使得DCT中重吸收的鈉減少，導(dǎo)致DCT及集合管增加了Na+-K+交換及Na+-H+交換，造成鉀、氫排泄增加，因此呈現(xiàn)低血鉀癥和代謝性堿中毒的生化特征[6]。該患兒血鎂水平正常，但低鎂血癥(血鎂<1.2 mEq/L)與不適當(dāng)?shù)逆V尿(微量鎂排泄率>4%)是GS患者的典型特征之一[7]。目前，低血鎂的具體機(jī)制尚未明確，但已有研究[8]指出低鎂血癥與上皮鎂通道瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員6(TRMP6)的下調(diào)有關(guān)，該家族成員沿DCT的頂膜表達(dá)，并負(fù)責(zé)鎂的主動跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運。GS患者低尿鈣的機(jī)制也未明確，有研究[9]猜測是因為氯化鈉的重吸收減少，影響電化學(xué)梯度從而導(dǎo)致鈣的重吸收增加。腎性失鹽及水丟失使得血容量減少，導(dǎo)致血壓偏低，患者會有明顯的口干、多飲癥狀，并因此激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[10]。

GS的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未統(tǒng)一，但若患者出現(xiàn)下列異常生化結(jié)果則需考慮將其診斷為GS: ① 低血鉀合并尿鉀增加(即隨機(jī)尿中尿鉀/尿肌酐>2.0); ② 代謝性堿中毒; ③ 低鎂血癥(血鎂<0.7 mmol/L)伴腎臟排鎂增加(鎂排泄分?jǐn)?shù)>4%); ④低尿鈣(成人隨機(jī)尿中尿鈣/尿肌酐<0.2); ⑤ 高腎素活性或水平提升; ⑥ 氯離子排泄分?jǐn)?shù)>0.5%; ⑦ 血壓正?；蚱? ⑧ 正常的腎臟超聲表現(xiàn)，無腎鈣化病或腎臟異常[11]。聶冬英等[12]報道，部分GS患者有糖耐量異常、肥胖、高血脂、高尿酸等代謝綜合征的相關(guān)表現(xiàn)。GS最常見的鑒別診斷疾病為濫用利尿劑所致的低鉀血癥，而神經(jīng)性厭食癥等造成的大量、頻繁嘔吐也會導(dǎo)致低鉀血癥、血容量減少和代謝性堿中毒[13]; 原發(fā)性醛固酮增多癥也會引起低鉀血癥和代謝性堿中毒，但此類患者由于醛固酮水平明顯增高，多表現(xiàn)為高血壓且低腎素水平。CLCNKB基因突變所致的Bartter綜合征3型，其臨床表型與GS高度一致，在未進(jìn)行基因檢測的情況下，很難與GS相區(qū)別，因此需重點關(guān)注[14]。HNF1B的雜合突變也會導(dǎo)致低鎂血癥和低尿鈣，需要與GS相鑒別，但該病臨床上多會出現(xiàn)早期腎損傷及以常染色體顯性遺傳的方式遺傳糖尿病、腎囊腫[15]。鑒于GS的鑒別診斷較為復(fù)雜，且同一家庭的成員之間的臨床表型也不完全相同[16], 故目前確診GS多依賴于基因檢測結(jié)果，即SLC12A3基因中發(fā)現(xiàn)雙等位基因突變。目前已被報道的GS突變位點中，錯義突變類型最常見，占60%以上[17]。在中國一項較大樣本量的研究[18]中，錯義突變占83.3%。目前，臨床尚未發(fā)現(xiàn)明顯的熱點基因，但相關(guān)研究[19-20]提示Thr60Met和Arg913Gln可能是中國GS患者的常見突變。GS為常染色體隱性遺傳，因此子代有1/4概率患病，即便目前無明顯臨床表現(xiàn)，但在未進(jìn)行基因檢測的情況下并不能絕對排除GS, 其臨床癥狀將有可能在成年后出現(xiàn)。早期基因檢測可幫助患者了解并接受自身病情，同時對可能受影響的家庭成員開展進(jìn)一步篩查。盡管技術(shù)上可行，但由于大多數(shù)患者預(yù)后良好，因此并無必要進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

目前, GS的治療以維持電解質(zhì)平衡為主，但若同時存在低鉀血癥和低鎂血癥，建議優(yōu)先進(jìn)行補(bǔ)鎂治療，因為鎂的補(bǔ)充會促進(jìn)鉀的吸收，并降低手足抽搐和其他并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險[21-22]。GS的推薦治療目標(biāo)是血鉀>3.0 mmol/L, 血鎂>0.6 mmol/L, 治療首選為富含電解質(zhì)的水果等食物。氯化鉀的補(bǔ)充劑型可以為水劑、糖漿或緩釋制劑。因為各種鎂制劑的生物利用度不同，臨床建議補(bǔ)充鎂劑時優(yōu)先選擇氯化鎂、乳酸鎂和天冬氨酸鎂[23]。值得注意的是，大劑量補(bǔ)充鉀和鎂可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，包括胃潰瘍、嘔吐或腹瀉以及其他異常生化表現(xiàn)，因此臨床應(yīng)提倡個體化治療，需要在血生化達(dá)標(biāo)與自覺癥狀可耐受之間找到平衡點。因此，每次隨訪時，醫(yī)生應(yīng)評估GS患者與低鉀血癥(疲勞、肌肉無力、便秘、心律不齊)、低鎂血癥(手足抽搐、痙攣、感覺異常、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛)有關(guān)的主訴。當(dāng)患者持續(xù)存在低鉀血癥并伴有相關(guān)癥狀，補(bǔ)鉀治療效果不好或不能耐受副作用時，可考慮使用醛固酮受體拮抗劑(螺內(nèi)酯可拮抗醛固酮活性，減少尿鉀排泄從而升高血鉀)治療，選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮副反應(yīng)則相對較少[24]。但相關(guān)研究[25]提出，螺內(nèi)酯的補(bǔ)鉀效果可能優(yōu)于依普利酮，且口服補(bǔ)鉀聯(lián)合螺內(nèi)酯可更有效地提高血鉀水平。因前列腺素E2(PGE2)水平高, Bartter綜合征可采用前列腺素合酶抑制劑(NASIDs)進(jìn)行治療，但GS患者的PGE2水平通常是正常的。在一項隨機(jī)對照試驗(RCT)[26]中，低鉀血癥的獲益校正被胃腸道副反應(yīng)、腎損傷等副作用抵消。目前也有研究[27]采用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑)治療GS, 但GS患者通常血壓不高且多處于低血容量狀態(tài)，故藥物應(yīng)用受限，患者如果出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐或腹瀉，應(yīng)停止用藥。

一般情況下, GS患者的長期預(yù)后較好，但疲勞程度可能會影響某些患者的日常活動，長期慢性低鉀血癥和低鎂血癥也會導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂、心律不齊甚至慢性腎臟病。因此，臨床建議GS患者每年應(yīng)接受1～2次?？齐S訪，并根據(jù)臨床癥狀監(jiān)測血生化指標(biāo)。