根治性前列腺切除術(shù)后Gleason分級升高的相關(guān)因素及預(yù)測列線圖模型的建立

冀易隆, 王向陽, 姬彤宇, 單 磊

(河南大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 泌尿外科, 河南 鄭州, 450003)

前列腺穿刺活檢的病理學(xué)結(jié)果是診斷前列腺癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1-3]。2014年國際泌尿病理協(xié)會(ISUP)[4]專家共識會議對前列腺癌Gleason評分系統(tǒng)進(jìn)行了修訂，提出了新的Gleason分級分組系統(tǒng)(GGGs)。新系統(tǒng)更為簡單、準(zhǔn)確，對根治性前列腺切除術(shù)(RP)后生化復(fù)發(fā)、臨床復(fù)發(fā)以及前列腺癌特異性死亡等指標(biāo)的預(yù)測效果更好[5-6]。然而，臨床工作中RP后Gleason分級升高(GGU)的情況仍較為常見[7]?？紤]到穿刺活檢Gleason分級為5級的患者不存在升級空間，本研究納入穿刺活檢Gleason分級≤4級的患者，探討RP后GGU的相關(guān)因素，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年1月—2020年1月在河南省人民醫(yī)院行前列腺穿刺活檢術(shù)及RP的患者。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 在本院行前列腺穿刺活檢確診為前列腺癌者，并在本院行RP; ②穿刺活檢Gleason分級≤4級者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 既往有前列腺手術(shù)史者; ② 前列腺特異性抗原(PSA)檢查前有導(dǎo)尿、前列腺直腸指診、膀胱鏡檢查者; ③ 合并其他惡性腫瘤者; ④ 術(shù)前檢查提示有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者; ⑤ 合并感染者; ⑥ 有血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者; ⑦ 原始數(shù)據(jù)不完整者。本研究最終共納入78例患者，根據(jù)RP后Gleason分級情況分為升高組和非升高組。

1.2 前列腺穿刺方法和前列腺體積計算方法

所有患者均行直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰前列腺穿刺活檢，方法為系統(tǒng)性12針穿刺，可疑區(qū)域可加穿X針。依據(jù)彩超結(jié)果計算前列腺體積，前列腺體積=左右徑×前后徑×上下徑×0.52。

1.3 Gleason評分和分級

前列腺穿刺活檢和RP后病理標(biāo)本由本院2位病理科醫(yī)生依據(jù)2014年ISUP提出的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分和分級。取各針穿刺組織中分級最高針的Gleason評分和分級作為該病例最終的Gleason評分和分級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究納入的78例患者年齡為(69.36±6.91)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(24.99±3.07) kg/m2, 總前列腺特異性抗原(TPSA)為20.38(12.47, 39.24) ng/mL, 游離前列腺特異性抗原(FPSA)為1.98(1.32, 4.31) ng/mL, PSA密度(PSAD)為0.56(0.25, 1.08), 前列腺體積為38.24(26.72, 59.70) mL。RP后Gleason分級升高42例(53.85%), 不變24例(30.77%), 下降12例(15.38%)。穿刺活檢和RP后Gleason分級情況見表1。

表1 前列腺穿刺活檢和根治性切除術(shù)后病理分級變化情況[ n(%)]

2.2 2組患者的臨床及病理資料比較

78例患者根據(jù)RP后Gleason分級情況分為升高組42例和非升高組36例。2組TPSA、FPSA、PSAD、淋巴細(xì)胞、RP前內(nèi)分泌治療史、穿刺活檢Gleason次要評分、輸精管侵犯、神經(jīng)侵犯、切緣陽性等指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01), 而年齡、BMI、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、家族患癌史、FPSA/TPSA、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)、白蛋白、堿性磷酸酶(ALP)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶原活動度(PTA)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板分布寬度、前列腺體積、穿刺活檢至RP間隔時間、穿刺陽性針數(shù)、穿刺活檢主要評分、穿刺活檢總評分、穿刺活檢Gleason分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、精囊侵犯等指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2、3。

表2 升高組與非升高組臨床資料比較

表3 升高組與非升高組病理資料比較[ n(%)]

2.3 單因素和多因素Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示, FPSA(OR=1.206,P=0.016)、淋巴細(xì)胞(OR=0.284,P=0.018)、穿刺活檢次要評分≤3分(OR=0.292,P=0.019)、RP前內(nèi)分泌治療(OR=4.557,P=0.004)、神經(jīng)侵犯(OR=3.400,P=0.018)、切緣陽性(OR=4.667,P=0.002)與GGU相關(guān)。見表4。多因素Logistic回歸分析顯示，最后進(jìn)入模型且具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為RP前內(nèi)分泌治療(OR=3.888,P=0.015, 95%CI為1.296～11.664)、FPSA(OR=1.185,P=0.036, 95%CI為1.011～1.388)、淋巴細(xì)胞(OR=0.271,P=0.027, 95%CI為0.085～0.863)。

表4 影響GGU的單因素Logistic回歸分析

圖1 穿刺活檢Gleason分級≤4級的患者RP后發(fā)生GGU的列線圖模型

圖2 穿刺活檢Gleason分級≤4級的患者RP后發(fā)生GGU預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

2.4 評價模型的預(yù)測效力

采用ROC曲線分析上述多參數(shù)模型和各個單因素的預(yù)測效力，結(jié)果顯示多參數(shù)模型、RP前內(nèi)分泌治療史、FPSA、淋巴細(xì)胞對GGU的預(yù)測效力AUC分別為0.779(95%CI為0.677～0.881)、0.665(95%CI為0.554～0.786)、0.675(95%CI為0.556～0.793)、0.695(95%CI為0.573～0.817), 多參數(shù)模型的預(yù)測效力優(yōu)于各個單因素。

2.5 列線圖的構(gòu)建和內(nèi)部驗證

根據(jù)多因素Logistic回歸模型繪制預(yù)測列線圖(圖1), 例如患者術(shù)前檢查FPSA為12 ng/mL, 淋巴細(xì)胞為2.3×109/L, RP前曾進(jìn)行過內(nèi)分泌治療，對應(yīng)的分?jǐn)?shù)依次為50、20、30分，總分為100分，對應(yīng)RP后發(fā)生GGU的預(yù)測概率約為55%。列線圖模型的校準(zhǔn)曲線見圖2, 使用Bootstrap方法對列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗證，結(jié)果顯示模型的C指數(shù)為0.657, 平均絕對誤差為2.0%。

3 討 論

本研究中53.85%的病例在RP后發(fā)生GGU, 其中Gleason 1～4級的發(fā)生率依次為76.92%、50.00%、53.33%、46.43%。國外一項納入2 526例患者的研究[8]顯示, Gleason分級≤4級的病例發(fā)生GGU的比率約為32.2%, Gleason 1～4級發(fā)生GGU比率依次為 52.40%、19.00%、16.40%、32.90%。本研究GGU發(fā)生比率較高的原因可能是納入病例年齡偏大(國外研究平均年齡60.4歲)以及穿刺Gleason分級為4級的比率較高。國外的既往研究[8-11]顯示，年齡越大、前列腺體積越小、穿刺陽性針數(shù)越多、PSA和PSAD越高，GGU可能性越大。這是因為前列腺體積越小、穿刺陽性針數(shù)越多，穿刺獲得的腫瘤組織就越多，同時PSAD也相對越高，穿刺和RP后病理的差異性較小。然而，國內(nèi)的部分研究[12-15]結(jié)果與上述結(jié)論不盡相同。

炎癥細(xì)胞既能抑制腫瘤的生長，也能通過分泌細(xì)胞因子、生長因子、趨化因子等促進(jìn)腫瘤增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移[16-17], 因此炎癥指標(biāo)能反映腫瘤進(jìn)展和免疫系統(tǒng)的狀態(tài)。研究[12, 18-19]表明NLR與GGU、前列腺囊外侵犯和前列腺癌預(yù)后相關(guān)。本研究納入了多種全身炎癥指標(biāo)，結(jié)果顯示GGU與淋巴細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)，提示GGU患者體內(nèi)存在炎癥細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的變化。研究[8-9, 12]報道在GGU的病例中發(fā)生囊外侵犯的可能性更高，本研究結(jié)果也顯示2組在輸精管侵犯、神經(jīng)侵犯、切緣陽性方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。多篇文獻(xiàn)[13, 20-21]報道隨著Gleason評分和分級的升高, GGU的可能性降低，但本研究未顯示出明顯相關(guān)性。

EVANS S M等[10]研究顯示，穿刺活檢至RP間隔時間越長, GGU的可能性越高，這可能與腫瘤的增殖和浸潤有關(guān)，也提示延期的RP可能會影響根治手術(shù)的治療效果，但也有研究[13, 21]不支持此結(jié)論。新輔助內(nèi)分泌治療能抑制腫瘤生長，但會使前列腺腺體形態(tài)發(fā)生改變，從而影響RP后Gleason評分的準(zhǔn)確性[22-23]。因此，有些研究將RP前有過內(nèi)分泌治療的患者排除，但作者認(rèn)為將這部分患者納入研究更符合臨床實際情況。研究[24]報道即使是RP前有過內(nèi)分泌治療的患者, Gleason分級系統(tǒng)仍然對其預(yù)后有重要預(yù)測價值。周立群等[25]研究顯示，新輔助內(nèi)分泌治療能改善局限性前列腺癌患者RP后的Gleason評分。施江龍[26]研究也支持上述結(jié)論。但也有文獻(xiàn)[27]報道接受新輔助內(nèi)分泌治療的病例RP后Gleason評分升高的可能性更大。

前列腺癌具有多灶性生長的特點，不同的穿刺部位和方式會影響前列腺組織的取材。有研究[28]報道采用融合靶向穿刺能降低RP后病理升級的可能。國外有研究[10]表明經(jīng)直腸穿刺更容易出現(xiàn)GGU, 但也有文獻(xiàn)[29]不支持上述結(jié)論。此外，本研究取穿刺活檢各陽性針中Gleason分級最高者作為最終分級，而關(guān)于穿刺活檢最終Gleason分級的標(biāo)準(zhǔn)也存在爭議[30]。本研究是單中心回顧性研究，存在選擇偏倚; 研究中納入指標(biāo)較多，各指標(biāo)間可能存在交互作用; 一些潛在的可能有意義的指標(biāo)未能納入; 預(yù)測模型缺乏外部驗證，結(jié)果有待大規(guī)模、多中心前瞻性研究進(jìn)一步驗證。

綜上所述，基于穿刺活檢Gleason分級≤4級患者建立了GGU的預(yù)測列線圖，結(jié)果提示RP前有內(nèi)分泌治療史、FPSA越高、淋巴細(xì)胞越低者，RP后GGU的可能性越大。