肝移植術(shù)后膽道狹窄的病因及治療研究進展

王劍，彭進，徐慶祥*

(1. 東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210000；2. 南京鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210000)

0 引言

肝移植術(shù)作為目前終末期肝病的有效治療手段，自從1963年Starzl完成首例人體原位肝移植手術(shù)以來[1]，隨著手術(shù)技術(shù)的改進、免疫抑制劑的創(chuàng)新、圍手術(shù)期管理以及其他各種醫(yī)療水平的提升，目前肝移植已成為臨床開展的常規(guī)手術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥相較以前明顯減少，術(shù)后存活率也明顯提高[2]，但是到目前為止，肝移植術(shù)后的膽道并發(fā)癥仍然是原位肝移植的“阿喀琉斯之踵”，它嚴(yán)重影響著肝移植患者的術(shù)后生活質(zhì)量以及遠(yuǎn)期生存率[3,4]，肝移植術(shù)后膽道狹窄是最常見的膽道并發(fā)癥之一，約占全部膽道并發(fā)癥的40%～60%左右[5,6]。肝移植術(shù)后膽道狹窄通常分為吻合口狹窄(anastomoticstrictures，AS)和非吻合口狹窄(nonanastomoticstrictures，NAS)。由于肝移植術(shù)后膽道狹窄的病因錯綜復(fù)雜，不同類型膽道狹窄發(fā)病機制、治療方式及相應(yīng)預(yù)后也不完全相同，目前仍沒有一致的觀點，本文即針對此對肝移植術(shù)后膽道狹窄的危險因素和目前治療手段的進展做一綜述如下。

1 吻合口膽道狹窄

吻合口膽道狹窄可以定義為：膽管吻合口的局灶性狹窄，在文獻報告中的發(fā)病率為4%～12.3%[7,8]，AS發(fā)病機制被認(rèn)為是與吻合口斷端缺血、肝外膽道血供、膽漏、手術(shù)技術(shù)以及愈合過程的纖維化等有關(guān)[7]。

1.1 吻合口狹窄的發(fā)病因素

1.1.1 吻合口斷端缺血或肝外膽道血供不足

吻合口膽管即肝外膽管的血供一般由膽囊動脈、胰十二指腸上后動脈、肝右動脈和門靜脈后動脈等多條動脈灌注[9]，在取肝以及修剪供肝的過程中容易忽視這些動脈，在修剪供肝切斷供體膽道的同時，亦將其下方的主要血供(十二指腸后動脈、門靜脈后動脈)同時切斷，使供體膽道僅剩肝動脈的血供，所以在修剪供肝或者游離受體肝臟時要注意保護肝外膽道的血供，盡量少損傷小動脈支以保證膽道吻合口周圍的血供。

1.1.2 膽漏

早期膽漏也被認(rèn)為是發(fā)展為AS的危險因素之一[10]，有學(xué)者認(rèn)為可能是因為膽漏時，膽汁中的膽汁酸對周圍組織產(chǎn)生強烈的化學(xué)性刺激，使吻合口局部及周圍組織因炎癥反應(yīng)而出現(xiàn)充血和水腫，進而纖維組織增生和疤痕收縮，導(dǎo)致吻合口狹窄[11]。

1.1.3 手術(shù)技術(shù)

手術(shù)技術(shù)也是吻合口狹窄的一個重要危險因素，雖然有文獻報道膽管狹窄的發(fā)生率在高級別醫(yī)師和初級醫(yī)師中差別不大，然而膽漏的發(fā)生率在初級醫(yī)生的病人比那些資深外科醫(yī)生更高[12]，這就造成了膽漏引起后期吻合口狹窄的發(fā)生率可能增高。

1.1.4 T管的使用

是否在膽道重建時使用T管不管是在中國還是在國際上一直是一個有爭議的問題，Li的團隊研究發(fā)現(xiàn)，不使用T管有助于減少或預(yù)防膽道并發(fā)癥，特別是可以顯著減少膽漏和膽管炎的發(fā)生率[13]。Lopez等學(xué)者通過一項前瞻性研究表明，在肝移植膽道重建中使用T管比不使用T管有更好的效果[14]。Sun等對既往文獻的薈萃分析也證實了這一觀點，同時發(fā)現(xiàn)對于總體膽道并發(fā)癥、膽漏和膽管炎，有T管組和無T管組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即T管組對總體膽道并發(fā)癥、膽漏和膽管炎無明顯影響[15]。對于那些合并其他高危因素的患者，手術(shù)時可以考慮使用T管進行膽道重建，以減少手術(shù)中膽管狹窄的發(fā)生。

1.2 治療

肝移植術(shù)后吻合口膽道狹窄的治療目的是保持膽道的長期通暢以保證移植物以及患者的長期生存率。

1.2.1 內(nèi)鏡治療

目前各項研究表明內(nèi)鏡下治療是肝移植術(shù)后吻合口膽道狹的首選治療方案[16,17]，內(nèi)鏡下治療ABSs的主要方式包括：單純氣囊擴張、氣囊擴張聯(lián)合膽道塑料支架置入以及金屬覆膜支架置入等，由于單純氣囊擴張成功率相對較低(41%)，且復(fù)發(fā)率高(60%)，所以目前臨床上應(yīng)用較少[17]。而使用球囊擴張再放置多根塑料膽道支架除了可以避免PTCD外引流引起的膽汁流失外，而且效率更高，成功率可以達(dá)到92%～100%不等，且在大多數(shù)研究之中，塑料支架更換的間隔時間一般約為3個月，平均每次支架置入需放入2～3個支架以保證足夠的壓力擴張膽道[18]。

與塑料支架相比，金屬覆膜支架具有支架直徑更大，通暢時間更長，更易于取出的優(yōu)點，且鎳鈦合金的覆膜金屬支架具有比塑料支架更好的生物相容性，置入后因后期細(xì)菌生物膜形成膽道感染結(jié)石發(fā)生率較低[19]。雖然不管是塑料支架或者金屬支架都有很高的手術(shù)成功率和較低的不良事件發(fā)生率嗎，但是金屬覆膜支架有一個重要的缺點就是支架移位率。有研究結(jié)果顯示：兩者狹窄解除成功率相似，但全覆膜金屬支架組(6.0%)與塑料支架(0.7%)相比移位率高[18]。

1.2.2 手術(shù)治療

對于那些非手術(shù)治療失敗或者治療后反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，可以考慮手術(shù)治療，可行狹窄處切除進行端端重建或者行膽腸吻合術(shù)，而對于嚴(yán)重肝功能損傷，膽紅素居高不下，呈慢性肝衰表現(xiàn)的患者，再次肝移植可能是最終也是唯一的選擇。

2 非吻合口膽道狹窄

非吻合口膽道狹窄被認(rèn)為是最棘手的膽道并發(fā)癥，因為它們可能發(fā)生在膽道樹的多個位置[20,21]。NAS最初被定義為與肝動脈血栓形成后的膽管缺血有關(guān)[22]。但是后來研究發(fā)現(xiàn)，在沒有肝動脈血栓的患者中也會出現(xiàn)肝內(nèi)膽管的狹窄或者擴張[23]。到目前為止，非吻合口膽道狹窄的確切發(fā)病機制雖然仍有爭議，但總的來說，在實驗和臨床研究中我們確定了三組重要的機制，這三組為：缺血再灌注損傷、免疫介導(dǎo)的損傷以及膽鹽毒性。

2.1 非吻合口狹窄的發(fā)病因素

2.1.1 缺血再灌注損傷

與肝臟細(xì)胞相比，膽管細(xì)胞對缺血再灌注損傷更加敏感，由于氧自由基的產(chǎn)生和內(nèi)源性抗氧化劑水平的降低，膽管細(xì)胞在再灌注時容易迅速死亡[24]。

2.1.2 原發(fā)性缺血

2.1.2.1 肝動脈并發(fā)癥

與肝實質(zhì)的血供來自門靜脈和肝動脈不同，而膽管的血供主要由肝動脈和胃十二指腸動脈的動脈分支提供。這些動脈共同環(huán)繞膽管的細(xì)小血管網(wǎng)絡(luò)提供富含氧氣的血液，稱為膽管周圍血管叢(Peribiliary vascular plexus，PVP)。移植后，供肝外膽管和膽道樹較大的肝內(nèi)膽道分支的動脈供血就僅由肝動脈提供。這就解釋了為什么移植后形成肝動脈血栓或狹窄會導(dǎo)致膽管明顯缺血，導(dǎo)致膽管壞死[25]。并且有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)當(dāng)肝移植術(shù)中肝動脈血流量<350mL/min時，極有可能發(fā)生非吻合口膽管狹窄[26]。

2.1.2.2 缺血時間

冷缺血(Cold Ischemic Time，CIT)時間是指供肝冷保存的時間，即從冷灌注至門靜脈開放的時間，冷缺血是目前NAS發(fā)生的一個確定的危險因素。據(jù)多個文獻報道，在CIT<12h的供者肝臟中，NAS的發(fā)生率為2%，而在CIT>12h后，這一比例上升到35%[27,28]。外科醫(yī)生們都意識到了這一點，通常盡量將CIT維持在12h以下。

熱缺血時間(Warm Ischemic Time，WIT)：為供體停止心跳到開始冷灌注的時間；熱缺血損傷主要是細(xì)胞線粒體呼吸功能喪失以及繼發(fā)于ATP耗竭的能量依賴性代謝通路和轉(zhuǎn)運功能衰竭所致，并且有研究證實當(dāng)熱缺血時間超過10min時，會引起肝移植手術(shù)后膽道并發(fā)癥[29]。

除了冷缺血和熱缺血外，供肝在停止生命支持和用保存液開始冷沖洗之間還會出現(xiàn)供者熱缺血(warm ischemia in the donor，DWIT)。有研究得出結(jié)論，DWIT每增加1min，患NAS的風(fēng)險就增加16%[30]。

二次熱缺血是指門靜脈開放至肝動脈開放的時間，大致與肝動脈吻合所需的時間相同，目前在大多數(shù)移植中心，門靜脈再灌注是在肝動脈再灌注之前進行的，這樣可以在早期使靜脈血流出從而使肝臟減壓。然而門靜脈血氧飽和度相對較低，膽管主要依賴于肝動脈的供血，因此在預(yù)防NAS方面，動脈先灌注或門靜脈與肝動脈同時灌注要優(yōu)于序貫再灌注，在一項前瞻性隨機研究中，觀察到同時再灌注后肝臟NAS的發(fā)生率顯著降低[31]。但是這樣會導(dǎo)致無肝期時間的延長，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物蓄積、血流動力學(xué)發(fā)生變化，對患者預(yù)后產(chǎn)生影響[32]。因此，建議在不影響患者無肝期時間的情況下盡量縮短肝動脈吻合的時間，減輕對膽管的損傷。

2.1.3 繼發(fā)性缺血

除了影響膽管的原發(fā)性缺血外，當(dāng)PVP的小動脈、毛細(xì)血管和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞因缺血或免疫介導(dǎo)過程中而受到損傷時，凝血因子被激活，PVP內(nèi)形成微血管血栓，造成膽管上皮和其他膽管壁成分的繼發(fā)性缺血。有一項大型臨床研究對移植時采集的膽管標(biāo)本進行了組織學(xué)檢查。發(fā)現(xiàn)DCD肝移植物的PVP損傷明顯比DBD肝移植物嚴(yán)重[33]。Stephen等學(xué)者也證實了這一觀點，與DBD供肝相比，DCD供肝會增加肝移植手術(shù)術(shù)后的NAS發(fā)生風(fēng)險[34]。

另一個可能導(dǎo)致繼發(fā)性缺血的重要因素是供肝的脂肪變性。由于嚴(yán)重的肝臟脂肪變性，肝細(xì)胞嚴(yán)重腫脹，嚴(yán)重影響了微循環(huán)，并且引起膽道樹缺血性損傷，增加了NAS的發(fā)生率[35,36]。

2.2 免疫介導(dǎo)的損傷

免疫介導(dǎo)的針對膽管上皮損傷被發(fā)現(xiàn)與移植后晚期(>1年)的NAS可能有密切聯(lián)系。一項臨床隊列研究確定了免疫相關(guān)的危險因素與移植后1年以上發(fā)生的NAS之間的相關(guān)性[37]。與移植后早期(<1年)發(fā)生的膽管疾病更容易受到缺血再灌注損傷的影響不同，在NAS晚期(>1年)，肝臟外圍較小的膽管分支更常受到免疫方面的影響。有幾種免疫學(xué)機制可能會促進NAS的發(fā)展：

2.2.1 ABO血型不相容

ABO不相容與NAS的發(fā)展有關(guān)，這可能與血管內(nèi)血栓的形成阻礙了PVP的灌注有關(guān)，從而導(dǎo)致膽管細(xì)胞的繼發(fā)性缺血性損傷。此外，供肝膽管內(nèi)皮細(xì)胞以及上皮細(xì)胞表達(dá)ABO抗原，該ABO抗原可被與患者的抗體結(jié)合，并隨后引起血管以及膽管的損害[38]，Song等學(xué)者的臨床研究也證實了這一觀點[39]。

2.2.2 受體原發(fā)病

因自身免疫性肝炎和原發(fā)性硬化性膽管炎等免疫性肝膽疾病而移植的患者罹患NAS的風(fēng)險增加[40]。

2.2.3 巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染

盡管CMV感染在NAS形成中的作用尚不清楚，但一些臨床研究為CMV與NAS之間可能的關(guān)系提供了間接證據(jù)。移植后CMV感染已被確定為NAS的臨床危險因素[41]，也有研究在NAS患者的膽汁中檢測到了CMV衍生的DNA[42]。

2.2.4 排斥反應(yīng)

作為肝移植術(shù)后的常見并發(fā)癥之一，排斥反應(yīng)是指外來器官會被體內(nèi)免疫系統(tǒng)作為一種“異己成分”被受害者識別、破壞和清除的一種變態(tài)反應(yīng)。研究中發(fā)現(xiàn)排斥反應(yīng)是膽道并發(fā)癥的危險因素之一，發(fā)生急性排斥反應(yīng)時，T細(xì)胞被激活，在多種細(xì)胞因子的參與下，攻擊膽管上皮和血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管閉塞，最終膽管狹窄[43]。

2.3 膽鹽毒性

有研究表明，人的膽鹽池95%以上由疏水性膽鹽組成，疏水性膽鹽具有強大的“去污劑”作用以及細(xì)胞毒性，可通過破壞細(xì)胞脂質(zhì)膜或者誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而引起細(xì)胞損傷[40]，外科醫(yī)生早已認(rèn)知到膽汁的毒性以及去污作用，在取肝的過程中，小心的逆行沖洗膽道樹已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)做法。

2.4 治療

由于NAS被認(rèn)為是最麻煩的膽道并發(fā)癥，并且它們可能發(fā)生在膽道樹的多個位置，所以NAS的治療方案更加棘手，預(yù)后也相對更差[20]。

2.4.1 藥物治療

熊去氧膽酸和低脂飲食對伴發(fā)于膽管狹窄的膽管結(jié)石等可能起一定治療作用。并且在膽管炎發(fā)作時使用抗生素治療也是有必要的[44]。

2.4.2 內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡治療可反復(fù)擴張或?qū)⒅Ъ苤萌胱顕?yán)重的狹窄部位，可減輕50%至75%的NAS患者的癥狀嚴(yán)重程度。然而，即使在這些成功的病例中，與接受AS治療的患者相比，復(fù)發(fā)率也更高[45]，NAS對于術(shù)者的技術(shù)要求很高，并且操作時間長，而且一般需要反復(fù)進行[46]。

2.4.3 手術(shù)治療

不幸的是，在大多數(shù)情況下，NAS的藥物以及內(nèi)鏡下治療并不能一勞永逸的解決問題。對于經(jīng)過保守治療后仍頻繁發(fā)生膽管炎或者膽管破壞嚴(yán)重等患者，應(yīng)考慮手術(shù)治療，膽道重建、膽腸 Roux-Y吻合術(shù)適應(yīng)范圍較窄，主要針對圍肝門部狹窄的患者，對于肝門部+肝內(nèi)膽管狹窄或者肝內(nèi)多發(fā)狹窄的患者，必要時以再次移植為主[47]。