達格列凈致特殊類型糖尿病患者正常血糖酮癥酸中毒

王 佳，李丹瀅，葛衛(wèi)紅*

1 病例資料

患者女，31歲，因口干多飲多尿4個月,發(fā)現(xiàn)血糖升高3月余于2019年6月27日入院?；颊?個月前體檢發(fā)現(xiàn)血糖升高，C肽水平正常，尿酮體及自身抗體陰性，確診為2型糖尿病，運動和飲食控制血糖欠佳。5月27日開始使用地特胰島素(12 U皮下注射，1次/d)，阿卡波糖(500 mg口服,3次/d)，二甲雙胍(850 mg口服,1次/d),后出現(xiàn)注射部位發(fā)紅瘙癢伴皮疹，局部熱敷后維持原降糖方案，血糖控制可。6月17日停用阿卡波糖、二甲雙胍，地特胰島素逐漸加量至20 U，6月23日患者皮下注射地特胰島素20 U后出現(xiàn)全身皮疹，臍周瘙癢，伴有乏力、呼吸困難及意識模糊，急診送至某醫(yī)院，予以靜脈輸注地塞米松、補液等對癥治療后好轉(zhuǎn)，彩超：肝臟回聲密集，膽囊毛糙(餐后)?；颊邽檫M一步診治收入內(nèi)分泌科。既往有甲減病史3年，左甲狀腺素鈉片(100 μg，1次/d)替代治療；自幼易發(fā)生癤腫，頭部及大腿部位癤腫切除；出生后下頜發(fā)育不良導致進食困難；慢性闌尾炎史；胰島素過敏史。家族史：母親50歲確診2型糖尿病，血糖控制良好；姑姑52歲確診2型糖尿病，血糖控制良好。

入院體檢：體溫36.5 ℃，脈搏87次/min，呼吸18次/min，血壓107/76 mmHg，體重指數(shù)19.83 kg/m2。枕骨有直徑3 cm圓形凹陷，腹部兩側(cè)既往胰島素注射部位青紫，左側(cè)大腿后側(cè)皮膚凹陷，小頜畸形，局部皮膚凹陷，雙側(cè)第二、三足趾攣縮。

入院診斷：糖尿病。入院隨機血糖10.2 mmol/L;饅頭餐試驗：空腹胰島素及C 肽分別為27.86 μU/ml、542.20 pmol/L，餐后2 h胰島素及C 肽分別為78.94 μU/ml、1 085.00 pmol/L 提示C肽水平空腹正常，但進食刺激后分泌能力差；血酮0.1 mmol/L?？挂葝u素抗體陽性，入院后行甘精胰島素、德谷胰島素皮試均過敏。完善相關檢查：25-羥基維生素D 26.82 ng/ml不足，提示骨量減少；脂肪衰減(dB/m)174；全身脂肪組織35.8%，四肢ABI:左側(cè)1.03，右側(cè)0.98，提示雙下肢動脈硬化早期，右下肢血管彈性中度下降。6月28日起先后給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370)口服500 mg、3次/d，維格列汀(Novartis Farmaceutica S.A.Spain，H20170023)口服50 mg、2次/d，格列齊特[施維雅(天津)制藥有限公司，H20150283]口服60 mg、1次/d。

7月2日，甲狀腺彩超示甲狀腺彌漫性病變，左側(cè)甲狀腺內(nèi)結(jié)節(jié)。

7月3日起患者加服達格列凈(阿斯利康制藥有限公司，H20170206)口服10 mg、 1次/d，當晚感惡心納差，二甲雙胍減量后無緩解，惡心嘔吐加重；7月4日血糖波動于4.7～11.3 mmol/L，有嘔吐、畏寒，達格列凈口服改為5 mg、1次/d，停用二甲雙胍；7月5日自述干嘔，全身酸痛，血糖波動于10.9～13.7 mmol/L，血氣分析：pH 7.10(參考值：7.35～7.45)，標準碳酸氫根8.3 mmol/L(參考值：21.3～24.8 mmol/L)，陰離子間隙29.7 mmol/L，考慮存在糖尿病酮癥酸中毒；10∶30血酮6.4 mmol/L，停用所有口服降糖藥，予補液補堿治療，因患者有過敏史，未使用胰島素，血酮仍進行性升高，12∶08血酮8 mmol/L，12∶55血酮超出檢測上限，未測出，轉(zhuǎn)入EICU血濾糾正酮癥酸中毒。7月6日行床邊血液濾過治療，連續(xù)性靜脈-靜脈血液過濾(CVVH) 模式，正常肝素液預沖管路，以右側(cè)股靜脈為血液濾過靜脈通路，運行參數(shù):血流速度180 ml/min，置換液2 L/h，10%氯化鉀4 mmol/L，前稀釋50%+后稀釋50%，出超100 ml/h。隨機血糖波動于6.4～8.1 mmol/L，尿酮體4+，三酰甘油3.98 mmol/L↑，高密度脂蛋白0.61 mmol/L↓。7月7日隨機血糖波動6.6～11.8 mmol/L，尿酮體4+↑，pH 7.297，繼續(xù)行血液濾過治療，盆腔平掃顯示部分積液。7月8日轉(zhuǎn)入普通病房，pH 7.27,標準碳酸氫根16.6 mmol/L↓。7月9日，惡心嘔吐癥狀消失，可正常進食，隨機血糖波動于7.8～21.4 mmol/L，血酮波動于3.2～4.4 mmol/L，血氣分析pH 7.38，陰離子間隙8.4 mmol/L，提示酸中毒已經(jīng)糾正，酮癥仍然存在。7月10日-16日空腹血糖維持在8～12 mmol/L、血酮0.7～1.7 mmol/L。7月17日患者無明顯不適，血酮0.6 mmol/L，尿葡萄糖及尿酮體陰性。降糖方案：維格列汀50 mg口服、2次/d，阿卡波糖100 mg口服、3次/d，吡格列酮30 mg口服、1次/d，患者血糖控制相對平穩(wěn)。7月18日出院。

10月26日查胰島素自身抗體均為陰性，基因檢查提示PLIN-1突變。

2020年4月7日、6月4日門診查尿糖弱陽性，血酮0.2 mmol/L。

2 討論

患者6月27日入院血酮0.1 mmol/L，7月3日起服用達格列凈共20 mg后出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀。7月3日停用二甲雙胍后無緩解，輔助檢查提示酮癥酸中毒，7月5日停用達格列凈，補液補堿血透后，7月9日酸中毒糾正，7月18日出院時患者血酮降低?；颊哐导把獨夥治鼋Y(jié)果提示酮癥酸中毒，但7月5-8日期間患者血糖值均<13.8 mmol/L，查閱正常血糖酮癥酸中毒的判斷標準：血糖<250 mg/dl(13.8 mmol/L)、代謝性酸中毒(動脈pH<7.3，血清碳酸氫鹽<18 mEq/L)和酮癥?？紤]本例患者為正常血糖酮癥酸中毒。經(jīng)查閱相關文獻報道[1-4]，考慮酮癥酸中毒與達格列凈有關。

達格列凈屬于新型口服降糖藥鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(Sodium dependent glucose transporters 2,SGLT2)抑制劑的一類，通過抑制葡萄糖在近端小管上皮細胞的重吸收來降低血漿葡萄糖水平。此外，還具有減重、降血壓、降低心血管事件發(fā)生率及全因死亡率等益處。但在2015-2016年FDA及EMA先后發(fā)布警告，需注意SGLT2抑制劑可能存在增加酮癥酸中毒的風險。達格列凈致糖尿病酮癥酸中毒的機制主要為胰高血糖素/胰島素比值升高和脂肪酸氧化增加促使酮體生成增多，而腎臟對酮體的清除減少，體內(nèi)酮體累積，同時容量的降低促進酮癥酸中毒發(fā)展[5]。隨著達格列凈2017年在我國上市，成為我國首個獲批的SGLT2 抑制劑[1]，其使用安全性值得密切關注。研究顯示，使用達格列凈患者中可觀察到其體內(nèi)糖異生及胰高血糖素水平明顯升高[6]。SGLT2抑制劑停藥后，其介導的尿糖排出仍會持續(xù)幾天[1]。本例患者在進行對癥治療后，酮癥得到糾正，但尿糖持續(xù)呈陽性，可能與SGLT2抑制劑的該藥理作用有關。

達格列凈誘發(fā)酮癥酸中毒的危險因素包括胰島素減量、碳水化合物攝入減少、急性疾病、酒精等[7]?；颊呦惹耙蚣{差、食欲不佳，導致碳水化合物攝入不足及脫水。根據(jù)不良反應評價標準：①患者服用達格列凈第2日開始無明顯誘因出現(xiàn)納差、惡心、嘔吐等癥狀，第3日輔助檢查示酮癥酸中毒,說明達格列凈的使用與患者酮癥酸中毒存在良好的時間相關性；②達格列凈藥品說明書提示該藥有發(fā)生酮癥酸中毒的風險；③停用達格列凈后，患者癥狀改善；④患者停藥后未再次使用達格列凈；⑤患者C肽結(jié)果顯示空腹達正常水平，但餐后水平提示食物刺激后分泌能力差，體內(nèi)又存在抗胰島素抗體，致自身胰島不能完全發(fā)揮作用，可能加重酮癥酸中毒發(fā)生。經(jīng)評價，患者使用達格列凈與其發(fā)生的酮癥酸中毒關系為“很可能”[8]。

與SGLT2抑制劑相關的酮癥酸中毒患者血糖多為正常血糖。截止2015年，對FDA不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)的統(tǒng)計，共有192例與SGLT2抑制劑相關的酮癥酸中毒，71%表現(xiàn)為正常血糖的酮癥酸中毒[1]。一項韓國多中心研究對比了使用與未使用SGLT2抑制劑的糖尿病患者發(fā)生酮癥酸中毒的特點，結(jié)果顯示，使用SGLT2抑制劑的患者血糖值(413 mg/dl)明顯低于未使用患者(554 mg/dl)[9]。

患者為年輕女性，起病早，體型偏瘦，出生后下頜發(fā)育不良致進食困難，糖尿病癥狀不明顯，C肽空腹水平正常，餐后水平偏低，無2型糖尿病危險因素，抗胰島素抗體陽性，后轉(zhuǎn)為陰性，基因檢查提示PLIN-1突變，初步考慮為特殊類型糖尿病。結(jié)合患者具有以下臨床特征：(1)特征性體貌：左側(cè)大腿后側(cè)皮膚凹陷小頜畸形，局部皮膚凹陷，雙側(cè)第二、三足趾攣縮。(2)腹盆腔CT顯示肝臟回聲密集，膽囊毛糙(餐后)；盆腔平掃顯示部分積液，脂肪衰減(dB/m)174。(3)有糖尿病家族史，血生化檢查提示糖脂代謝紊亂。(4)合并甲減等自身免疫性疾??；符合脂肪萎縮性糖尿病的診斷標準[10]。查閱相關文獻報道，家族性局部脂肪營養(yǎng)不良癥患者在嬰幼兒時期脂肪的分布基本正常，但隨著年齡的增長，患者肢端和軀干部位的皮下脂肪進行性減少，常伴有血脂紊亂等代謝異常。脂肪營養(yǎng)不良表型還出現(xiàn)于一些其他遺傳病患者的癥狀中，如下頜末端發(fā)育不良癥，且發(fā)病與PL1N-1突變存在相關性[11]。綜合以上考慮患者為特殊類型糖尿病(家族性局部脂肪營養(yǎng)不良癥)。

PL1N-1在脂肪細胞分化中是必需的。PL1N-1一方面能幫助脂滴蓄積三酰甘油，當PL1N-1突變，細胞分化會因缺乏三酰甘油在后期受阻，研究顯示，PL1N-1缺失的小鼠前脂肪細胞離體分化受阻；另一方面PL1N-1通過調(diào)節(jié)脂代謝產(chǎn)物的細胞內(nèi)濃度影響PPARγ激活，研究已證實PL1N-1缺失細胞中的PPARγ活性被抑制。而作為調(diào)控脂肪分化最關鍵的轉(zhuǎn)錄因子，PPARγ可通過直接激活脂肪細胞的功能基因表達而促進脂肪細胞分化。除此以外，在局部脂肪營養(yǎng)不良患者中還發(fā)現(xiàn)LMNA、PPARG、AKT2等致病基因。

SGLT2抑制劑引發(fā)的酮癥酸中毒在各類型糖尿病患者中均有報道。對FAERS系統(tǒng)的統(tǒng)計顯示，2型糖尿病患者占比最高，特殊類型糖尿病也有相關報道。對澳大利亞墨爾本和季隆2015年至2017年所有公立醫(yī)院中發(fā)生酮癥酸中毒的2型糖尿病患者進行分析后發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑與酮癥酸中毒的關系不大，但會顯著增加其發(fā)生風險[12]。也有研究表明，SGLT-2抑制劑相關酮癥酸中毒的大多數(shù)病例都發(fā)生在胰島素缺乏的糖尿病患者中，例如成人潛伏性自身免疫性糖尿病(LADA)和T1D患者，通常，這些患者表現(xiàn)出經(jīng)典的體征和癥狀[13]。Julia等[14]報道了2例特殊類型3c(自身抗體陰性，胰島素和C肽濃度低以及胰腺成像異常)糖尿病患者，其中1例無任何典型誘因發(fā)生酮癥酸中毒。從開始使用藥物到出現(xiàn)癥狀的時間區(qū)間跨度非常大，從1 d至1年不等[1]。國內(nèi)袁夢瑚等[2]報道了2例使用達格列凈片后出現(xiàn)酮癥酸中毒的患者病例分別于服用達格列凈片6 d后、5 d后出現(xiàn)酮癥酸中毒。涂威等[15]報道了1例擬診斷為成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者在服用達格列凈5 d后出現(xiàn)酮癥酸中毒。但國內(nèi)對于特殊類型糖尿病患者服用SGLT2抑制劑引發(fā)糖尿病酮癥酸中毒未見報道。本例患者為PL1N-1突變的特殊類型糖尿病患者，PL1N-1在脂肪分解中具有調(diào)控作用，磷酸化后可以激活并吸引微量酶到達脂滴表面，促進游離脂肪酸和甘油的形成。有研究表明，PL1N基因敲除小鼠體內(nèi)與β-氧化相關的基因表達上調(diào)，通過增加脂肪酸氧化促使酮體生成增多[16]。提示在PL1N-1突變狀態(tài)下，SGLT2抑制劑引發(fā)糖尿病酮癥酸中毒的作用可能會增強。

AACE/ACE建議，對于服用SGLT2抑制劑并表現(xiàn)出酮癥酸中毒癥狀(例如腹痛，惡心，嘔吐，疲勞和呼吸困難)的患者，應考慮酮癥酸中毒的診斷并進行適當?shù)臋z查。盡管碳酸氫鹽含量低和/或尿中酮體陽性有提示作用，但需要直接測量血酮和動脈pH值以明確診斷[10]?！吨袊悄虿》乐沃改稀诽岢鲅逋w≥3 mmol/L為酮癥酸中毒診斷的重要標準之一。出現(xiàn)疑似癥狀或明確診斷后應立即停止藥物治療，補液是首要治療措施，并聯(lián)合小劑量胰島素連續(xù)靜脈滴注；補堿和補鉀需根據(jù)病情嚴重程度和進展進行[17]。但考慮該患者存在多種胰島素過敏史，并未采用胰島素靜滴治療。

本例提示在患者服用SGLT2抑制劑，特別是合并危險因素時，應密切關注患者情況，出現(xiàn)惡心、乏力，多尿等癥狀時，應及時停用并采取對癥治療，同時明確酮癥酸中毒診斷。