白藜蘆醇藥理活性及作用機(jī)制研究進(jìn)展

李延姣，張 徽，黎 俊，解 露，喻 潔，鄂子健，王淑靜,

（1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150076；2. 廈門醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，福建 廈門 361023）

白藜蘆醇又名芪三酚，是一種天然多酚類化合物，存在于多種植物中，具有順式和反式兩種異構(gòu)體，多以反式結(jié)構(gòu)存在于自然界中[1]。白藜蘆醇是一種重要的天然抗毒素，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、血管保護(hù)、抗菌、保肝等藥理作用。近年，白藜蘆醇廣泛應(yīng)用于醫(yī)療、保健等多種行業(yè)。本文對白藜蘆醇的主要藥理活性及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為白藜蘆醇的進(jìn)一步開發(fā)和應(yīng)用提供依據(jù)。

1 白藜蘆醇的抗腫瘤作用

研究表明，白藜蘆醇可通過多種機(jī)制、多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.1 白藜蘆醇抑制腫瘤細(xì)胞增殖

1.1.1 阻滯細(xì)胞周期 白藜蘆醇可通過調(diào)控p53、p21等基因的表達(dá)及相應(yīng)蛋白質(zhì)的合成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的表達(dá)，阻滯腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。此外，白藜蘆醇也可通過上調(diào)與p53基因相關(guān)的Ras信號(hào)傳導(dǎo)通路來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[2]。易世杰等[3]發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可降低舌咽癌細(xì)胞中ATP酶活力、阻滯S期、抑制細(xì)胞增殖過程中PCNA蛋白表達(dá)與DNA合成，進(jìn)而阻滯舌咽癌細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程，抑制舌咽癌細(xì)胞增殖。

1.1.2 調(diào)節(jié)信號(hào)通路 白藜蘆醇可調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路，如抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路相應(yīng)調(diào)節(jié)因子表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞增殖。朱理輝等[4]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇抑制MAPK信號(hào)通路，抑制Ras、Raf、絲裂原活化蛋白激酶（MEK）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）蛋白表達(dá)，抑制胃癌MKN45細(xì)胞增殖。白藜蘆醇還可通過Wnt信號(hào)通路，降低c-Myc基因的轉(zhuǎn)錄翻譯及調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，抑制多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GSCS）細(xì)胞增殖[5]。

1.2 白藜蘆醇的促腫瘤細(xì)胞凋亡作用

1.2.1 調(diào)控促凋亡基因的表達(dá) B細(xì)胞淋巴瘤因子2（Bcl-2）家族蛋白是一類與腫瘤細(xì)胞凋亡基因相關(guān)的蛋白，其中Bcl-2、Bcl-xl等是抗凋亡基因，Bax、Bak等是促凋亡基因。Santosh等[6]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇與多西紫杉醇（DTX）聯(lián)合用藥，可上調(diào)Bax、Bak促凋亡基因表達(dá)，下調(diào)Bcl-2、Bcl-xl抗凋亡基因表達(dá)，進(jìn)而表達(dá)促凋亡蛋白，促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡。Rb基因是前列腺腫瘤抑制基因，磷酸化Rb（p-Rb）是通過結(jié)合某些轉(zhuǎn)錄因子并阻斷其作用，抑制細(xì)胞從G0期進(jìn)入S期，阻斷細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。白藜蘆醇可降低Rb基因的表達(dá)，上調(diào)p-Rb蛋白表達(dá)，促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡，抑制肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[7]。

1.2.2 調(diào)節(jié)信號(hào)通路 研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過激活半胱氨酸蛋白酶（如caspase-3、caspase-9）、磷酸酰肌醇-3-激酶（PI3K）等多條通路來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。白藜蘆醇可激活caspase-3信號(hào)通路來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白的降解，從而致胃癌BGC-823細(xì)胞凋亡[8]。白藜蘆醇還可通過PI3K/Akt通路，抑制雄激素合成，進(jìn)而抑制糖酵解途徑中的己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK）活力，降低腫瘤細(xì)胞合成代謝需要的能量，最終促進(jìn)前列腺癌LNCaP細(xì)胞凋亡[9]。此外，白藜蘆醇可誘導(dǎo)線粒體向細(xì)胞質(zhì)釋放細(xì)胞色素C，激活caspase-9信號(hào)通路，促進(jìn)人神經(jīng)膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞凋亡[10]。

2 抗氧化作用

白藜蘆醇具有抗氧化作用，可清除自由基，降低細(xì)胞內(nèi)自由基含量，抑制活性氧生成。白藜蘆醇還能通過調(diào)控線粒體膜電位、抑制線粒體脂質(zhì)過氧化、調(diào)控線粒體基因表達(dá)來減少線粒體損傷。張大勇等[11]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可降低線粒體的活性氧（ROS）表達(dá)，增加線粒體內(nèi)Ca2+濃度，引發(fā)線粒體膜電位下降，電子傳遞體-細(xì)胞色素C外泄減少，從而減輕線粒體損傷。白藜蘆醇還可通過抑制脂質(zhì)過氧化、減少線粒體的氧化應(yīng)激來保護(hù)線粒體。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過調(diào)控核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路、腺苷一磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）通路、Akt信號(hào)通路等來調(diào)節(jié)線粒體的基因表達(dá)。如白藜蘆醇阻滯了金屬誘導(dǎo)產(chǎn)生的NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)Nrf2轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，進(jìn)而抑制了線粒體基因突變，對線粒體的功能起到保護(hù)作用[12]。何麗囡等[13]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過抑制O2-、H2O2及OH-等活性氧簇的生成，抑制ROS的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制低氧誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMC）的增殖。白藜蘆醇還可通過增加谷胱甘肽（GSH）含量，抑制細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生[14-15]。

3 抗炎作用

研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達(dá)，發(fā)揮抗血管炎癥作用[16]，還可通過抑制NF-κB的表達(dá)，抑制促炎因子的表達(dá)從而減輕老年重癥急性胰腺炎（SAP）的嚴(yán)重程度[17]。王麗君等[18]研究表明白藜蘆醇可抑制小鼠足趾腫脹組織細(xì)胞中環(huán)氧合酶-2（COX-2）和前列腺素E2（PGE2）的表達(dá)，抑制炎癥的發(fā)生。白藜蘆醇還可通過抑制氧化反應(yīng)來減弱炎癥的發(fā)生，劉菁等[19]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)預(yù)處理的星形膠質(zhì)細(xì)胞在白藜蘆醇的作用下，氧糖剝奪/再復(fù)氧（OGD/R）活化被抑制，炎癥反應(yīng)減輕。馮佳等[20]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過抑制ROS的表達(dá)，減弱單鈉尿酸鹽誘導(dǎo)RAW264.7巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。

4 白藜蘆醇調(diào)節(jié)免疫作用

白藜蘆醇可通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，如白藜蘆醇通過抑制肌腱蛋白C/Toll樣受體4抗體（Tenascin-C/TLR4）信號(hào)通路活化，保護(hù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠免受炎癥損傷[21]。白藜蘆醇調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的另一種方式是調(diào)節(jié)免疫因子的表達(dá)，組蛋白去乙?；福↖kk）是一種免疫調(diào)節(jié)因子，參與細(xì)胞免疫。邱榮宗等[22]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞Ikk的表達(dá)，調(diào)節(jié)c-Jun氨基末端激酶（JNK）/NF-κB信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)對免疫抑制狀態(tài)的調(diào)節(jié)。白藜蘆醇還可通過抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能，治療白血病和自身免疫性疾病。此外，也可通過抑制趨化因子的表達(dá)及刺激CD25+和CD4+的分泌和表達(dá)來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[23]。

5 白藜蘆醇的血管保護(hù)作用

白藜蘆醇具有改善血管內(nèi)皮功能、舒張血管、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用，常用于治療血管病變。

5.1 舒張血管

NO是內(nèi)皮型一氧化氮合酶（e-NOS）合成的一種血管擴(kuò)張劑，它可激活和釋放血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）內(nèi)的鳥苷酸環(huán)化酶（GC），從而發(fā)揮擴(kuò)張血管作用[24]。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)、促進(jìn)血管eNOS的表達(dá)來達(dá)到舒張血管作用[25]。白藜蘆醇還可通過提高NO生物利用度，促進(jìn)與血管舒張有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響離體人肺內(nèi)小動(dòng)脈血管的張力[26]。

5.2 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

脂質(zhì)代謝障礙導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。白藜蘆醇可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，起到血管保護(hù)作用。膽固醇是脂質(zhì)的一種，膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）可催化膽固醇分解為膽汁酸。過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）能調(diào)節(jié)CYP7A1的轉(zhuǎn)錄過程，兩者共同發(fā)揮對脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用。白藜蘆醇可通過調(diào)節(jié)PPARα和CYP7A1的表達(dá)來調(diào)節(jié)血脂，從而減輕了動(dòng)脈粥樣硬化的癥狀[27]。血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖可導(dǎo)致高血壓等心血管疾病的發(fā)生。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）中的一種重要的生物活性肽，可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖。白藜蘆醇能通過促進(jìn)AngⅡ的釋放，進(jìn)而抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖[28]。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡會(huì)誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，而動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮發(fā)生病變，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。江振華等[29]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過程中，沉默信息調(diào)節(jié)因子相關(guān)酶1（SIRT1）的表達(dá)會(huì)降低，而白藜蘆醇能促進(jìn)SIRT1的表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。

6 白藜蘆醇的抑菌作用

白藜蘆醇能顯著抑制金黃色葡萄球菌增長繁殖[30]。張瑞等[31]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對須癬毛癬菌生長具有抑制作用，可用于治療皮膚癬菌病。白藜蘆醇在較低的濃度下對淺部感染真菌、皮膚癬菌和深部感染真菌、白假絲酵母菌生物膜均有較強(qiáng)的抑制作用[32]。

7 白藜蘆醇的保肝作用

白藜蘆醇具有肝臟保護(hù)作用，主要表現(xiàn)在減輕肝細(xì)胞纖維化、抑制脂質(zhì)的過氧化及調(diào)節(jié)線粒體功能等。肝細(xì)胞發(fā)生纖維化時(shí)，會(huì)釋放大量的促炎因子。白藜蘆醇通過抑制NF-κB的表達(dá)，抑制了促炎因子的表達(dá)，減輕肝細(xì)胞纖維化[33]。脂質(zhì)過氧化物是ROS與生物膜的磷脂、酶等物質(zhì)氧化所產(chǎn)生的物質(zhì)，體內(nèi)堆積的脂質(zhì)過氧化物可影響肝臟功能。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能降低肝臟中的脂質(zhì)含量，進(jìn)而減輕脂質(zhì)過氧化物的堆積程度，減輕脂質(zhì)過氧化物造成的肝臟損傷程度。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸在線粒體β氧化產(chǎn)生ATP的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量的ROS，進(jìn)而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生。白藜蘆醇對肝細(xì)胞氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙的保護(hù)作用與Nrf2的激活有關(guān)，Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1（Keap1）是一種調(diào)控因子，參與細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)。在非活化狀態(tài)，Nrf2與Keap1結(jié)合，通過降低甘油三酯（TG）和抑制Fas等脂質(zhì)形成相關(guān)基因的表達(dá)來降低肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激，從而減輕肝細(xì)胞的損傷[34]。楊慶宇等[35]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能通過激活Nrf2信號(hào)通路的表達(dá)，顯著減少肝細(xì)胞中脂質(zhì)堆積，從而降低非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率。

8 展望

白藜蘆醇來源多，價(jià)格低，其抗腫瘤作用已應(yīng)用于胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、白血病等多種腫瘤的治療。其抗氧化作用在化妝品、藥品、食品等領(lǐng)域具有廣闊的開發(fā)前景。白藜蘆醇的抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗菌、血管保護(hù)及保肝等藥理作用還需進(jìn)一步的研究和探索，以利于白藜蘆醇的更為廣泛的開發(fā)應(yīng)用。探究白藜蘆醇的多種藥理活性對于疾病的預(yù)防、治療等具有重要理論意義和應(yīng)用價(jià)值。