激素性股骨頭壞死信號通路的研究進(jìn)展

趙云超，李曉明，王恒俊，周婷婷，房慶鵬，趙陽

（河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061001）

0 引言

股骨頭壞死是臨床中較為常見但治療難度較大的骨科疾病之一。隨著臨床醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床廣泛采用糖皮質(zhì)激素藥物進(jìn)行治療，該藥物的大量使用導(dǎo)致非創(chuàng)傷性股骨頭壞死新發(fā)病例每年顯著增加[1-2]。目前，糖皮質(zhì)激素所致股骨頭壞死具體相關(guān)因素尚未明確，然而隨著對細(xì)胞內(nèi)信號通路深入研究，針對糖皮質(zhì)激素所致股骨頭壞死信號通路有了進(jìn)一步發(fā)展，大量研究指出大多數(shù)信號通路均參與糖皮質(zhì)激素引發(fā)股骨頭壞死發(fā)展及發(fā)生[3-4]。研究糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致股骨頭壞死發(fā)生信號通路，明確股骨頭壞死確切機(jī)制，為后期該疾病的早期治療以及預(yù)防具有重要作用[5-6]。近年來，臨床對于糖皮質(zhì)激素所致股骨頭壞死信號通路有了深入研究，為此綜述如下。

1 TNF-a-STAT1-Caspase-3

TNF-α-STAT1-Caspase-3參與細(xì)胞凋亡過程，糖皮質(zhì)激素針對該信號通路主要影響為調(diào)控巨噬細(xì)胞以及脂肪細(xì)胞。作為糖皮質(zhì)激素靶細(xì)胞，巨噬細(xì)胞以及脂肪細(xì)胞會形成過量TNF-α，對STAT1-Caspase-3激活，促使成骨細(xì)胞以及骨細(xì)胞凋亡被影響，引起股骨頭壞死。

2 TGF-β/Smad

TGF-β/Smad信號在細(xì)胞生長、凋亡以及風(fēng)化等一系列過程中具有重要作用，是當(dāng)前重要探討信號通路。據(jù)大量研究表明，股骨頭壞死的發(fā)生與該信號通路之間存在緊密關(guān)系，該通路信號調(diào)節(jié)股骨頭以及成骨細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞分化以及成熟，確保破骨細(xì)胞以及骨細(xì)胞之間平衡得到維持，促進(jìn)股骨頭內(nèi)新生血管形成[7]。TGF-β受體與TGF-β之間相結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中Smad2/3磷酸化，發(fā)生磷酸化后再與Smad4之間相結(jié)合，隨后形成Smad2/3復(fù)合體并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，該復(fù)合體在靶基因以及細(xì)胞核中相結(jié)合后對下游靶基因起到激活作用，分別為：α-SMA、Runx2和Collal等。其中Runx2屬于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞至成骨細(xì)胞分化特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，決定著骨細(xì)胞成熟情況以及分化狀況。TGF-β/Smad針對Runx2上游信號活性起到調(diào)節(jié)作用，經(jīng)活化以后TGF-β/Smad信號通路對Runx2表達(dá)起到促進(jìn)效果，使成骨細(xì)胞分化顯著增加，從而加速成骨形成。糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)TGF-β/Smad信號通路抑制是引起骨壞死形成核心機(jī)制其一，TGF-β/Smad表達(dá)下降是由于GCS免疫抑制以及抗炎效果所致，減少成骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致大量骨量發(fā)生丟失，并且抑制了股骨頭血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，引發(fā)血管成熟異常，減少血供，從而引發(fā)股骨頭壞死[8]。

有研究人員指出，Erk通路可被IL-36受體以及IL-36α激活，Erk活化以后對Smad2/3復(fù)合體起到抑制作用，同時對Smad調(diào)控有關(guān)α-Sma表達(dá)以及相關(guān)基因Collal，引起股骨頭壞死[9]。由此可見，股骨頭壞死發(fā)生與糖皮質(zhì)激素所致TGF-β/Smad信號抑制有重要聯(lián)系[10]。

3 TLR4

Toll樣受體家族中TLR4十分常見，其主要表達(dá)為樹突狀細(xì)胞以及單核/巨噬細(xì)胞，對病源分子模式進(jìn)行識別，同時在免疫應(yīng)答以及免疫識別中存在重要作用。據(jù)相關(guān)研究報道顯示，在骨細(xì)胞內(nèi)存在TLR4表達(dá)，同時其活化與TLR介導(dǎo)破骨細(xì)胞產(chǎn)生存在一定聯(lián)系，骨代謝紊亂與TLR4免疫反應(yīng)存在聯(lián)系。TLR4信號傳導(dǎo)主要依賴于MyD88，MyD88活化TLR4信號下游NF-kB，NF-kB對共刺激分子表達(dá)起到刺激，活化破骨細(xì)胞[11-12]。同時，NF-kB作為轉(zhuǎn)錄信號分子，對炎癥有關(guān)基因表達(dá)以及多種免疫起到調(diào)節(jié)作用，NF-kB會促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞增殖，產(chǎn)生破骨細(xì)胞。同時TLR4途徑活化單核/巨噬細(xì)胞會產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，引起股骨頭壞死。

4 Wnt/β-catenin

Wnt/β-catenin信號通路作為高度保守，該通路與成骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化成熟成骨細(xì)胞起到維持作用，對成骨細(xì)胞的凋亡起到抑制效果，對成骨細(xì)胞的存活以及增殖起到調(diào)控作用，大量研究均證實(shí)該通路在股骨頭壞死發(fā)生過程中起到重要作用。LRP5/6共受體結(jié)合Wnt與膜卷曲受體（Frizzled）產(chǎn)生Wnt信號通路初始信號，對胞質(zhì)中β-catenin失活起到抑制，同時促進(jìn)其進(jìn)入人體細(xì)胞核內(nèi)并聚集。細(xì)胞核中T淋巴因子/淋巴增強(qiáng)因子與β-catenin相結(jié)合并活化，目標(biāo)因子（如：Cyclin D1、Runx2以及c-Myc等）識別序列和β-catenin-T淋巴因子/淋巴增強(qiáng)因子復(fù)合體相結(jié)合對其目標(biāo)因子表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時對下游信號進(jìn)行激活，確保調(diào)控作用充分發(fā)揮，對成骨細(xì)胞死亡進(jìn)行抑制，加速成骨形成，促使堿性磷酸酶在間充質(zhì)多能細(xì)胞系表達(dá)顯著增加，降低或抑制骨壞死發(fā)生。該信號通路還可抑制下游信號PPARγ抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化成為脂肪細(xì)胞以及軟骨細(xì)胞，股骨頭壞死發(fā)生與糖皮質(zhì)激素所致異常分化以及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞多分化能力之間存在緊密聯(lián)系。Wnt信號通路受糖皮質(zhì)激素影響在于對β-catenin活化進(jìn)行體制，同時對成骨細(xì)胞中Wnt信號有關(guān)分子表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而增加骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞脂肪化，降低成骨細(xì)胞生成率。

有研究人員指出，Dickkopf-1信號通路拮抗劑表達(dá)可通過糖皮質(zhì)激素增強(qiáng)，促使細(xì)胞至脂肪細(xì)胞進(jìn)行分化，引起大量骨質(zhì)丟失[13]?？梢?，糖皮質(zhì)激素經(jīng)Wnt/β-catenin信號通路針對骨壞死疾病十分重要。

5 PPARγ

PPARγ屬于核轉(zhuǎn)錄因子，對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞起到刺激效果使其脂肪化，抑制骨細(xì)胞產(chǎn)生。據(jù)有關(guān)研究指出，糖皮質(zhì)激素經(jīng)β-catenin對PPARγ激活，活化或骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞至脂肪細(xì)胞進(jìn)行分化，促使股骨頭內(nèi)壓力顯著增加，引起小血管閉塞，形成股骨頭壞死。

6 PI3k/Akt

PI3k/Akt與細(xì)胞凋亡存在一定相關(guān)性，有研究指出該信號通路在細(xì)胞凋亡過程中占據(jù)重要價值作用，而對該通路信號抑制疑似和糖皮質(zhì)激素所致成骨細(xì)胞凋亡有關(guān)。PI3k（磷脂酰肌醇3激酶）其部分包括催化亞基p110以及亞基p85。酪氨酸激酶受體以及亞基p85反應(yīng)會引起自身構(gòu)象發(fā)生改變，激活催化亞基p110，同時對下游Akt信號起到激活。但是細(xì)胞中亞基p85單體表達(dá)顯著增加，過量后和亞基p85/催化亞基p110異二聚體相互競爭結(jié)合酪氨酸激酶，對Akt表達(dá)進(jìn)行抑制。現(xiàn)如今，有相關(guān)報道指出，細(xì)胞中核心抑制細(xì)胞凋亡信號是Akt，對糖原合酶激酶3β活化進(jìn)行阻止，確保細(xì)胞周期蛋白D1被保護(hù)，避免遭受蛋白酶體降解，與此同時對于細(xì)胞中p53蛋白水平進(jìn)行限制，該蛋白與細(xì)胞周期蛋白D1均為細(xì)胞中維持細(xì)胞周期正常進(jìn)行肌對蛋白凋亡抑制，Akt針對細(xì)胞周期蛋白D1以及p535凋亡，避免正常細(xì)胞周期終止，抑制細(xì)胞凋亡，其中PI3k/Akt信號通路受糖皮質(zhì)激素影響在于亞基p85表達(dá)會受到糖皮質(zhì)激素受體活化調(diào)控。糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合糖皮質(zhì)激素發(fā)生活化，進(jìn)入人體細(xì)胞核內(nèi)并和靶基因之間相結(jié)合，增加亞基p85表達(dá)，過量后對Akt信號表達(dá)進(jìn)行抑制，促使Akt保護(hù)成骨細(xì)胞能力降低，促進(jìn)骨細(xì)胞大量凋亡，引發(fā)股骨頭壞死。

有研究人員指出，Akt抑制劑以及PI3k能夠促使糖皮質(zhì)激素所致細(xì)胞凋亡效應(yīng)增強(qiáng)。還有研究人員指出，股骨頭內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞會受到PI3k/Akt影響，PI3k/Akt信號被人多能干細(xì)胞分泌物記過，確保股骨頭內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增強(qiáng)成血管能力以及遷移能力，促使股骨頭血供長時間維持，有效治療股骨頭壞死[14-15]。因此，因糖皮質(zhì)激素所致股骨頭壞死而言，PI3k/Akt通路信號存在重要作用。

7 小結(jié)

糖皮質(zhì)激素所致股骨頭壞死屬于多機(jī)制，多信號參與過程。GR和糖皮質(zhì)激素結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核中，經(jīng)抑制目標(biāo)基因表達(dá)或者是相關(guān)信號通路促進(jìn)，使其生理效應(yīng)充分發(fā)揮。糖皮質(zhì)激素經(jīng)多種信號通路在調(diào)節(jié)骨細(xì)胞/成骨細(xì)胞凋亡、破壞成骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞脂肪分化、破骨細(xì)胞平衡等存在重要價值。骨細(xì)胞以及成骨細(xì)胞出現(xiàn)大量凋亡，則會導(dǎo)致骨量持續(xù)減少，引發(fā)股骨頭壞死或者是骨質(zhì)疏松。成骨細(xì)胞分化減少與破骨細(xì)胞的分化增加導(dǎo)致成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的平衡被打破，形成股骨頭壞死。為此，在未來研究中針對激素性股骨頭壞死還需開展深入研究，為該疾病后期治療和預(yù)防提供有效依據(jù)。