恢復期血漿治療新型冠狀病毒肺炎的研究進展

冷同愛，王利，禚度君，李春峰，陳吉剛，楊琛

嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）目前已成為全球公共衛(wèi)生事件。截至2021年3月，國外累計確診COVID-19患者1億余例，累計死亡患者260萬余例［1］。高齡、有心腦血管疾病、慢性肺部疾病、糖尿病等基礎疾病人群一旦感染COVID-19，病情常較重且死亡率高［2-3］。目前COVID-19以抗病毒、免疫調節(jié)、對癥支持治療為主［4］，尚無特效治療手段。

恢復期血漿（convalescent plasma，CP）治療是將感染性疾病康復期患者的血漿輸注到患者體內(nèi)，通過向患者補充針對特定病原體的中和抗體來達到治療的目的。前期研究顯示，經(jīng)CP治療后COVID-19患者臨床癥狀改善，病毒載量降低，病情惡化及死亡風險降低［5-7］。但后續(xù)隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）顯示，CP治療并未使COVID-19患者臨床明顯獲益［8-10］。鑒于此，筆者對CP治療COVID-19的療效及安全性、影響CP治療COVID-19療效的因素、CP治療COVID-19的作用機制方面的最新研究進展做一綜述，以期為臨床治療COVID-19提供參考。

1 CP治療COVID-19的療效

CP治療COVID-19的療效目前尚無定論。盡管有回顧性病例對照研究顯示CP治療可降低COVID-19患者死亡風險［11-12］，但多項RCT顯示，CP治療并未使COVID-19患者明顯獲益［8-10］。AGARWAL等［8］一項包含 464例重型COVID-19患者的RCT顯示，接受CP治療的患者病毒轉陰率明顯升高，呼吸急促、乏力癥狀有所減輕，但WHO臨床癥狀量表評分并無改善，有創(chuàng)機械通氣需求、病情進展風險及28 d死亡率并未降低。與此一致，LI等［9］一項包含103例重型、危重型COVID-19患者的RCT顯示，接受CP治療的患者病毒轉陰率明顯升高，但28 d死亡率并未明顯降低（15.7%與24.0%）。值得關注的是，LI等［9］研究中，危重型COVID-19患者經(jīng)CP治療后臨床癥狀改善不明顯，但重型COVID-19患者臨床癥狀明顯改善?！缎掠⒏裉m醫(yī)學雜志》近期發(fā)表的一項包含333例重型COVID-19患者的RCT也顯示，CP治療并未明顯改善COVID-19患者臨床癥狀，也未明顯降低患者ICU住院率、有創(chuàng)機械通氣需求率及30 d死亡率［10］。

值得注意的是，雖然RCT循證證據(jù)等級較高，但目前已完成的 9項 RCT［8-10，13-18］樣本量多數(shù)偏小，僅 4項RCT［8-10，18］樣本量超過 100例（最大 464例［8］），較小的樣本量導致統(tǒng)計學效能較低，并且多數(shù)RCT研究對象為重型 COVID-19 患者［8，10，13-14，16-17］。因此，CP 治療對COVID-19，尤其是不同病情嚴重程度患者的具體療效仍有待大樣本RCT予以驗證。

2 影響CP治療COVID-19療效的臨床因素

盡管CP治療COVID-19患者的具體療效目前仍有爭議，但研究顯示，患者病情嚴重程度、CP治療時機、CP抗體水平、CP使用頻次等因素與CP治療COVID-19的療效密切相關［5，18-20］，這也可能是引起目前各臨床研究間結論不一致的重要原因。

2.1 患者病情嚴重程度 患者病情嚴重程度與CP治療效果相關，《新英格蘭醫(yī)學雜志》近期發(fā)表的一項基于3 082例COVID-19患者的回顧性隊列研究顯示，未接受機械通氣的COVID-19患者經(jīng)高水平抗體CP治療后死亡風險明顯降低，而機械通氣患者經(jīng)高水平抗體CP治療后死亡風險與經(jīng)低水平抗體CP治療后的死亡風險無明顯差異［19］。一項包含20 000例COVID-19患者的研究顯示，危重型COVID-19患者CP治療后7 d死亡率高于病情較輕的患者，ICU患者CP治療后7 d死亡率高于未入住ICU患者（10.5%與6.0%），機械通氣患者CP治療后7 d死亡率高于未機械通氣患者（12.1%與6.2%），發(fā)生感染性休克或多器官功能衰竭患者CP治療后7 d死亡率高于未發(fā)生感染性休克或多器官功能衰竭患者（14.0%與7.6%）［5］。RCT顯示，輕型COVID-19患者CP治療后病情進展風險明顯降低［18］，重型COVID-19患者CP治療的效果優(yōu)于危重型COVID-19患者［9］。提示患者病情較輕時使用CP治療對于減少病毒復制、控制病情進展更為有效，如患者病情已進展至重型、危重型，此時肺、心、肝等組織器官病理損傷已經(jīng)形成，CP已不能或較難逆轉病情，治療效果受到一定影響。多項RCT顯示，CP治療未降低COVID-19患者死亡率可能與這些研究中納入的多數(shù)為重型、危重型患者有關［8-10］。

2.2 CP治療時機 研究顯示，輸注CP后第2天患者體內(nèi)SARS-CoV-2 抗體水平明顯升高［10，18］。機體針對 SARSCoV-2啟動特異性免疫應答前，使用CP快速提高患者體內(nèi)抗體水平，減少病毒復制及其對組織器官的損傷，控制病情進展，才能發(fā)揮更大功效。一項包含35 322例重型、危重型COVID-19患者的研究顯示，確診COVID-19早期（≤3 d）使用CP的患者7 d死亡率明顯低于延后（≥4 d）使用CP的患者（8.7%與11.9%，P＜0.001），30 d死亡率差異也有統(tǒng)計學意義（21.6%與26.7%，P＜0.001）［20］。與此一致，《新英格蘭醫(yī)學雜志》近期發(fā)表的一項RCT顯示，COVID-19患者癥狀出現(xiàn)3 d內(nèi)即給予CP治療，能夠明顯降低病情由輕型進展至重型的風險［18］。而COVID-19患者未能從CP治療中獲益的RCT的共同特點是CP使用時機普遍偏晚（癥狀出現(xiàn)至入組時間為8～32 d）［8-10］。此時，患者體內(nèi)病毒復制水平已達到一定水平，對肺等組織器官的損傷已經(jīng)形成［3］，并且機體針對SARS-CoV-2的免疫應答常已經(jīng)啟動，患者體內(nèi)已產(chǎn)生一定水平的抗體［8，10，14-15］，在此情況下，通過CP外源性補充抗體的療效會受到較大影響。

2.3 CP抗體水平 作為一種被動免疫治療策略，CP治療通過向患者補充外源性病毒抗體發(fā)揮治療作用。因此，CP抗體水平與其治療效果密切相關。一項包含3 082例患者的研究顯示，危重型COVID-19患者經(jīng)低、中、高水平IgG CP治療后，7 d死亡率分別為13.7%、11.6%、8.9%（P=0.048）［20］，30 d死亡率分別為29.6%、27.4%、22.3%（P=0.021）［19］?！缎掠⒏裉m醫(yī)學雜志》近期發(fā)表的結果提示CP治療可明顯降低COVID-19患者病情由輕型進展至重型風險的研究中的CP IgG滴度＞1∶1 000，對照組、IgG低水平組（1∶1 000～1∶3 200）、IgG高水平組（＞1∶3 200）患者病情由輕型進展至重型的比例分別為31%、21%和8%［18］。AGARWAL等［8］的RCT顯示，36.4%的CP提供者體內(nèi)抗體水平在檢測閾值以下，這可能是患者未能臨床獲益的重要原因。CP抗體水平與血漿提供者的年齡、性別、病情嚴重程度等因素有關。一般情況下，年長、男性、病情重的康復者CP抗體水平較高［17，21-23］。而篩選CP抗體水平高的康復早期者的CP，對提高治療效果至關重要。

2.4 CP使用頻次 COVID-19患者CP使用頻次目前尚無統(tǒng)一標準，多采用單次250～500 ml血漿輸注或200 ml/次、間隔 24 h使用 2次［8-10，13-18］。研究顯示，CP治療后第 2天COVID-19患者體內(nèi)SARS-CoV-2總抗體水平明顯升高，但作用時間并不持久，治療后第7天CP治療組患者抗體水平與對照組無統(tǒng)計學差異［10］。綜上，COVID-19患者病情較輕時盡早使用CP的效果較好，病程晚期使用CP的療效并不理想，理論上后期再增加CP使用頻次并不能使患者更多獲益，但仍需臨床研究進一步驗證。

3 CP治療COVID-19的安全性

一項納入20 000例患者的研究顯示，COVID-19患者經(jīng)CP治療后發(fā)生輸注相關嚴重不良反應146例（＜1%），包含死亡63例（13例評估后認為與輸注CP有關）、非死亡83例（輸注相關循環(huán)超負荷37例，輸注相關急性肺損傷20例，嚴重過敏性輸注反應26例），提示患者嚴重不良事件總體發(fā)生率較低；發(fā)生血栓栓塞事件87例，心臟事件643例，但大多數(shù)血栓栓塞及心臟事件評估后認為與輸注CP無關［5］。但有研究顯示，COVID-19患者經(jīng)CP治療后血栓栓塞及心臟不良事件發(fā)生風險增高［24-25］。

4 CP治療COVID-19的作用機制

COVID-19康復者血漿包含SARS-CoV-2中和抗體［22，26］，研究顯示，CP輸注后24 h就能明顯提升患者體內(nèi)病毒抗體水平［10，18］，抗體與病毒結合抑制其感染細胞，并可通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用、補體激活以及吞噬作用等方式促進病毒清除［27］。RCT數(shù)據(jù)亦顯示，CP治療可使COVID-19患者病毒轉陰率明顯升高［8-9］。提示通過被動性補充抗體促進SARS-CoV-2清除是CP治療COVID-19的重要作用機制。

免疫系統(tǒng)過度激活是COVID-19患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征及組織器官損傷甚至衰竭的重要機制［28］。研究顯示，COVID-19患者經(jīng)CP治療后早期出現(xiàn)干擾素（interferon，IFN）-γ、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等炎性細胞因子水平短暫性升高，以利于病毒清除，但白介素（interleukin，IL）-6/IFN-γ、IL-6/IL-10明顯降低，使機體炎性反應不至于過度激活［29］，提示免疫調節(jié)作用可能是CP治療COVID-19的另一作用機制。但RCT數(shù)據(jù)顯示，CP治療后COVID-19患者炎性因子、乳酸脫氫酶、鐵蛋白、C反應蛋白、D-二聚體等炎癥標志物水平并無明顯變化［8，10］。鑒于目前數(shù)據(jù)有限，CP治療COVID-19的具體免疫調節(jié)作用有待進一步研究。

5 小結與展望

COVID-19患者能否通過CP治療臨床獲益目前仍有爭議，臨床研究間患者病情嚴重程度、CP使用時間、CP抗體水平等方面存在差異，可能是引起各研究結論不一致的主要原因。多數(shù)已完成的RCT顯示，CP對COVID-19患者無明顯療效［8-10，13-18］，由于樣本量偏小，統(tǒng)計學效能較低，CP治療COVID-19的確切療效仍有待大樣本的RCT予以驗證?；颊卟∏閲乐爻潭?、CP治療時機、CP抗體水平等是影響CP治療COVID-19療效的主要因素，簡而言之，患者病情較輕、早期使用CP、CP抗體水平高的情況下療效更明顯。因此，根據(jù)患者臨床特征制定針對性的CP治療策略，如高齡及伴有心腦血管疾病、慢性肺部疾病、糖尿病等基礎疾病的COVID-19高危人群，疾病早期干預性使用高水平抗體CP治療，可降低患病率及病情惡化風險，降低患者的醫(yī)療資源需求及死亡風險，更符合目前的循證證據(jù)。CP治療通過被動性向患者補充病毒特異性抗體促進病毒清除，并通過免疫調節(jié)抑制機體過度激活的免疫系統(tǒng)，以減輕肺及其他組織器官損傷可能是其重要作用機制。制定標準化CP采集、使用程序，并對相關流程進行質量控制，有望使CP成為一種簡便、有效的COVID-19治療方法。

作者貢獻：冷同愛、王利、楊琛進行文章的構思、設計及可行性分析，論文及英文的修訂，并負責文章的質量控制及審校；冷同愛、王利、禚度君、李春峰、陳吉剛進行文獻/資料收集、整理；楊琛對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。