α-突觸核蛋白在帕金森病中的研究進(jìn)展

阿地拉·艾尼瓦爾，楊新玲

（1 新疆醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊；2 新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，新疆 烏魯木齊）

0 引言

帕金森?。╬arkinson’s disease，PD）是第二大常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，也是過(guò)去30中發(fā)展最快的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。預(yù)計(jì)到2040年由目前老齡化趨勢(shì)推動(dòng)，帕金森患病人數(shù)可再翻1倍，達(dá)到1400萬(wàn)以上[2]。目前帕金森病廣泛蔓延至全球各個(gè)區(qū)域，從西方國(guó)家到東方國(guó)家，幾乎每個(gè)地域的患病率均呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，自然地形成一個(gè)非傳染性大流行趨勢(shì)[3]。PD一般以控制自主運(yùn)動(dòng)功能受損為特點(diǎn)，發(fā)病后患者可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩、運(yùn)動(dòng)減弱、靜止性震顫和僵硬等運(yùn)動(dòng)癥狀，并伴隨疾病進(jìn)一步發(fā)展惡化可出現(xiàn)步態(tài)障礙，手臂、腿和軀干僵硬，平衡障礙以及雙側(cè)聲帶麻痹等[4]。除了上述運(yùn)動(dòng)癥狀以外，PD患者還會(huì)出現(xiàn)抑郁、記憶障礙等神經(jīng)精神癥狀以及不同程度的便秘、夜尿增多等自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙、感覺障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀；由于這些運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀困擾，PD患者的日常生活質(zhì)量逐漸下降，甚至影響患者家庭成員的健康[5,6]。大量研究認(rèn)為人口老齡化，工業(yè)化副產(chǎn)品，如特定的農(nóng)藥、溶劑、重金屬的大量生產(chǎn)等助長(zhǎng)了該增長(zhǎng)趨勢(shì)[2]。年齡是帕金森病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PD發(fā)作通常集中于65-70歲的年齡階段，僅有不到5%的病例在40歲之前發(fā)??；由于雌激素對(duì)大腦的保護(hù)作用，女性患病率低于男性[5]。美國(guó)的一項(xiàng)人口學(xué)調(diào)查中報(bào)道，2010年美國(guó)PD患者的直接經(jīng)濟(jì)損失超過(guò)144億美元；而對(duì)中國(guó)帕金森病的流行病學(xué)研究中報(bào)道，20世紀(jì)80年代中國(guó)帕金森病的患病率為44/10萬(wàn)；有一項(xiàng)21世紀(jì)初調(diào)查研究報(bào)道，北京、上海地區(qū)年齡大于65歲人群中PD的發(fā)病率為1.7%，據(jù)此預(yù)算全國(guó)有221萬(wàn)帕金森患者，可造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為170億元[7]，面對(duì)我國(guó)人口老齡化的同時(shí)面對(duì)如此驚人的龐大數(shù)據(jù)，PD的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療的相關(guān)研究可成為我國(guó)的重要課題。

1 α-突觸核蛋白（α-synuclein,α-syn）與帕金森病

PD的核心病理特點(diǎn)是黑質(zhì)致密部中有多巴胺能神經(jīng)元變性喪失，并以α-syn為組成成分的路易體和路易神經(jīng)突觸的形成，就此α-syn可在PD發(fā)病發(fā)展中起到關(guān)鍵作用[6]。近年研究提出，α-syn有類似于朊蛋白的傳播特性，在病理狀態(tài)下α-syn可發(fā)生磷酸化繼而聚集成以β-折疊結(jié)構(gòu)為主的纖維狀包裹體同時(shí)誘導(dǎo)α-syn單體發(fā)生類似的構(gòu)象改變，從而引起病理性損害，而這種病理性改變可以在細(xì)胞間傳播[7]。因此針對(duì)α-syn的研究可為帕金森病早期診斷、靶向治療等提供有利證據(jù)[8]。

α-syn異常聚集在散發(fā)性PD患者腦，脊髓和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)[9]。研究報(bào)道α-syn寡聚體和纖維狀形式具有細(xì)胞毒性[10]。至今為止，有關(guān)α-syn異常聚集的機(jī)制尚不清楚，但是基因突變，α-syn翻譯后修飾，α-syn降解失衡以及環(huán)境均可影響α-syn聚集傾向[11]。

α-syn的翻譯后修飾普遍存在并且影響α-突觸核聚集，路易體形成和神經(jīng)毒性等多種病理過(guò)程[12]。α-syn磷酸化為最常見的翻譯后修飾，在PD患者的大腦中有90%的α-syn被磷酸化，而在健康大腦中只有4%的α-syn被磷酸化[11]。錯(cuò)誤折疊的α-syn可以觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活并增強(qiáng)α-syn的聚集和擴(kuò)散，從而在炎癥和α-syn聚集之間形成正反饋回路，這種反饋性相互作用在PD的發(fā)病機(jī)理中起著關(guān)鍵作用[13]。最近的一項(xiàng)研究表明，通過(guò)釋放有毒的細(xì)胞因子激活小膠質(zhì)細(xì)胞，在促進(jìn)天然α-syn的錯(cuò)誤折疊，錯(cuò)誤折疊的α-syn的擴(kuò)散在PD發(fā)病機(jī)制起著至關(guān)重要的作用[14]。

α-syn的傳播和聚集是促進(jìn)PD進(jìn)程的重要分子機(jī)制。但是，這可能需要其他因素來(lái)促進(jìn)疾病的病理發(fā)展。線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、溶酶體自噬和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)衰竭以及神經(jīng)炎癥已被認(rèn)為是α-syn錯(cuò)誤折疊，病理學(xué)擴(kuò)散和PD進(jìn)程的潛在誘因；精確地說(shuō)，路易小體由破碎的細(xì)胞器組成，包括線粒體、脂質(zhì)膜、溶酶體結(jié)構(gòu)以及參與降解系統(tǒng)的其他蛋白質(zhì)，這表明受損和破壞的細(xì)胞器在形成α-syn聚集體中具有潛在作用順式夾雜物[15]。

2 α-突觸核蛋白基因（SncA）與帕金森病

帕金森病的發(fā)病機(jī)制中遺傳因素極其重要[16]。全基因關(guān)聯(lián)組已確定SNCA是與散發(fā)性PD相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)最大的候選基因座中的一個(gè)[17]，這些基因的DNA變異是PD的中度危險(xiǎn)因素。SNCA的某些多態(tài)性是散發(fā)性PD的主要危險(xiǎn)因素之一[18]，在不同人群中進(jìn)行的病例對(duì)照研究中的單核苷酸多態(tài)性分析表明，常見的研究位于SNCA啟動(dòng)子中的二核苷酸重復(fù)序列REP1和3'非翻譯區(qū)多態(tài)性，在這些區(qū)域中的變化可以增加PD易感性[19]。理想情況下，來(lái)自基因多態(tài)性研究的數(shù)據(jù)將提高對(duì)病理生理途徑的了解，并有助于確定最佳治療方案。李舒等[20]研究者針對(duì)一項(xiàng)薈萃分析中報(bào)道，REP1的265、269和271bp的等位基因在所有人群中增加PD的風(fēng)險(xiǎn)，而267bp的等位基因降低PD風(fēng)險(xiǎn)，起到保護(hù)因子作用。韓魏等[21]的薈萃分析中報(bào)道，SNCA基因多態(tài)位點(diǎn)中的rs181489，rs356186，rs356219，rs894278和rs2583988多態(tài)性與PD易感性顯著相關(guān)，其中rs356186與降低PD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，其余增加PD風(fēng)險(xiǎn)。張?jiān)萚22]對(duì)SNCA基因多態(tài)性與帕金森病的相關(guān)分析中報(bào)道，SNCA rs2736990，rs356220，rs356165，rs181489，rs356219，rs11931074和rs2737029可增加PD風(fēng)險(xiǎn)，而SNCA rs356186與降低PD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；針對(duì)不同人群進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)SNCA rs2736990和rs11931074增加了東亞地區(qū)PD的風(fēng)險(xiǎn)，而東亞SNCA基因變異相關(guān)研究大多數(shù)均在中國(guó)進(jìn)行的，因此對(duì)我國(guó)PD進(jìn)行分析，結(jié)果與東亞組結(jié)果相符。在歐洲地區(qū)相關(guān)數(shù)據(jù)中，rs356219，rs181489，rs2737029，rs356165和rs11931074五個(gè)多態(tài)位點(diǎn)均與增加PD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而rs356186位點(diǎn)與降低PD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

同一個(gè)基因多態(tài)位點(diǎn)在不同人群、生活環(huán)境、飲食習(xí)慣、環(huán)境暴露等多種因素下可能起到不同作用，因此之前研究結(jié)果可有異同之處，因此可進(jìn)行進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)

綜合上述觀點(diǎn)，可以說(shuō)α-syn在帕金森病的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用，若能對(duì)α-syn在PD發(fā)生發(fā)展中機(jī)制詳細(xì)了解，可能有助于開發(fā)診斷和靶向治療帕金森病的新途徑。