硫化氫調(diào)控肺動脈高壓機制的研究進展

楊帆，吳建軍，2

據(jù)2018年中國心血管病報告顯示，近年隨著社會經(jīng)濟高速發(fā)展、人們生活方式改變及人口老齡化程度加劇，心血管疾病已成為我國居民死亡的首要原因。目前，我國肺源性心臟病患者人數(shù)高達500萬，其患病率呈逐年上升趨勢，已成為除高血壓、腦卒中、冠心病之外的第四大疾?。?-2］，且其也是導致肺高血壓（pulmonary hypertension，PH）的主要原因之一。肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）屬于PH的一種類型，指心臟通向肺部的血管壓力過高而形成的一組以肺血管管腔肥厚、肺血管阻力持續(xù)升高為特征的臨床疾病。PAH發(fā)生時，血液由右心室輸送到肺動脈的壓力過高，導致肺動脈變窄，血液無法正常流動，從而引起血液中氧含量減少［3］。研究表明，持續(xù)性PAH可以導致右心室后負荷增加，進而造成右心室代償性增生、肥厚，如未得到有效治療則將導致右心衰竭甚至死亡［4］。PAH晚期患者臨床癥狀如呼吸急促和右心衰竭也預示著臨床預后的惡化［5］。目前，臨床上尚無治療方法能逆轉PAH，主要治療目的是改善患者肺血管舒張功能、緩解臨床癥狀及延緩疾病進展。因此，臨床上迫切需要尋找能有效治療PAH的新方法。筆者通過檢索文獻主要分析了硫化氫（hydrogen sulfide，H2S）調(diào)控PAH的可能機制，以期為PAH的治療提供新的思路。

1 PAH及其發(fā)生機制

PAH是一種常累及直徑＜500 μm的肺小動脈的血管疾病，其所致的血管壁內(nèi)細胞異常增殖可引起肺動脈中膜、內(nèi)膜和遠端血管外膜增厚，誘發(fā)血管重構及原位血栓形成，從而導致血管順應性下降［6］。肺動脈內(nèi)皮細胞（pulmonary artery endothelial cells，PAECs）是肺動脈中外層和血流之間的一道屏障，可保障肺動脈平滑肌細胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）和成纖維細胞免受血漿中各種因子的直接刺激［7］。PAECs屏障遭到嚴重破壞時會導致PASMCs功能異常，從而加速血管穩(wěn)態(tài)破壞速度及血管重塑，這既是PAH形成的關鍵因素，也是誘發(fā)PAH進展的重要因素。導致PAH患者肺動脈重塑的病理過程非常復雜，涉及多種因素和基因調(diào)控，目前普遍認為與PASMCs和PAECs過度增殖、微血栓形成和持續(xù)性肺血管收縮有關，上述情況均會導致肺動脈閉塞，引起肺動脈壓力異常升高。

2 H2S的概述

H2S是一種無色、可燃的水溶性氣體，其在體內(nèi)存在形式主要以硫氫化鈉為主，輔以游離的氣體分子狀態(tài)。近年來H2S作為體內(nèi)繼一氧化碳（carbon monoxide，CO）、一氧化氮（nitric oxide，NO）以外的第三種內(nèi)源性氣體信號分子，已引起研究者的廣泛關注。研究發(fā)現(xiàn)，H2S能夠在哺乳動物體內(nèi)合成且具有生理作用，其廣泛存在于動脈組織、肌肉組織及胰腺、腦等重要器官內(nèi)，但線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細胞核內(nèi)的H2S作用效果并不一致。在哺乳動物體內(nèi)，H2S主要來源于L-半胱氨酸，并通過胱硫醚-β-合成酶（cystathionine beta synthase，CBS）、 胱 硫 醚 -γ-裂 解 酶（cystathionine gamma lyase，CSE）和巰基呋喃磺化酶（mercaptopyruvate sulfurtransferase，MST）進行氧化降解。在心血管系統(tǒng)中，H2S主要經(jīng)CSE催化生成，由于其高脂溶性，故能夠自由穿過生物膜，可調(diào)控心血管系統(tǒng)氧化應激、細胞凋亡、血管舒張等，進而對心臟和循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生深遠的影響［8］。

3 血管內(nèi)NO調(diào)控PASMCs

血管收縮因子內(nèi)皮素21和NO共同影響肺血管舒縮功能及調(diào)控PASMCs增殖［6］。研究表明，低氧誘導的PAH形成機制是內(nèi)皮素21/NO 平衡失調(diào)、PASMCs增殖及肺動脈成纖維細胞向肌細胞轉化［9］。血管收縮或舒張及血管重塑機制并不是完全分開的，如緩解PAH的有效藥物既可以減輕肺血管收縮，也可以抑制肺血管重塑。研究表明，大劑量前列環(huán)素或曲前列環(huán)素除具有血管擴張作用外，還可以通過抑制PASMCs增殖而減輕肺動脈壓力［10-11］。前列環(huán)素可抑制由血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）和轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）誘導的細胞增殖［12］。PAH患者肺組織中合成NO的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）表達降低，磷酸二酯酶5（phosphodiesterase type 5，PDE5）表達增加，由此導致的環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）減少與肺血管重構有關。而PDE5抑制劑和cGMP刺激劑用于治療PAH的機制是其增強了NO-cGMP途徑的作用［13］。

4 H2S在血管內(nèi)皮細胞中的作用

研究證實，NO和H2S在心血管、免疫和神經(jīng)組織等多個系統(tǒng)中主要作為氧化還原調(diào)節(jié)因子［14-15］。NO-H2S分子的交互作用可能影響血管部分生理病理功能，如血管舒張、血管重塑（遷移和增殖）和血管生成，且在減輕缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）損傷中起重要作用。H2S及其供體可能通過誘導血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2（vascuoar endothelial cell growth factor receptor 2，VEGFR2） 信 號 及 其下游效應因子［16］如血管內(nèi)皮細胞中的磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/Akt/eNOS而促進血管生成及減輕I/R損傷；H2S可以通過PI3K/Akt和p38/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路而阻止eNOS降解、下調(diào)eNOS表達、抑制eNOS活性或誘導eNOS磷酸化，從而導致NO產(chǎn)生［17-18］，此外其還可以干擾L型精氨酸/BH4轉變，使血紅素氧合酶1（heme oxygenase 1，HO-1）/CO比值升高等。同樣，H2S也可以通過抑制PDE5表達而阻斷cGMP降解，進而間接發(fā)揮舒張血管作用［19］。H2S通過釋放Ca2+及誘導eNOS/NO產(chǎn)生也可能有助于血管舒張［20］。H2S可以通過VEGF/Akt/eNOS/NO/cGMP途徑而減輕氧化應激，保護線粒體功能，保護心?。?1-22］。同樣地，NO藥物供體可以上調(diào)CSE生物利用度和表達，促進H2S生成，從而產(chǎn)生舒張血管作用。而化學抑制CSE可減弱NO介導的cGMP形成、血管擴張和血管生成［23］。

正常PASMCs表現(xiàn)為完全分化、靜止和收縮三種表型。血管和內(nèi)皮損傷及循環(huán)中炎癥細胞釋放出的各種生長因子和纖維化因子可導致PASMCs從收縮表型向增殖（也稱合成）表型轉變［24］。增殖表型的PASMCs存在較強的增殖和遷移能力［25］。研究表明，H2S可能通過鉀離子通道蛋白硫醇的化學修飾或與NO相互作用而形成亞硝基硫醇，進而觸發(fā)劑量依賴性血管反應；H2S還可以與細胞內(nèi)氧化還原系統(tǒng)相互作用，如外源性補充H2S可刺激核因子相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf-2）激活，從而導致抗氧化防御反應增強［26-27］。H2S還可以抑制NOX-1表達及其活性，從而減輕氧化應激，或通過eNOS/NO信號通路和p38/MAPK信號通路對I/R損傷器官發(fā)揮保護作用［28］。既往研究表明，H2S有利于eNOS-/-小鼠缺血性血管重塑，但也有研究表明H2S的抗氧化保護作用在eNOS-/-小鼠中并不明顯［29］。無論是大鼠實驗還是體外PASMCs實驗，均發(fā)現(xiàn)外源性給予H2S供體能夠改善缺氧誘導的PASMCs內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，表現(xiàn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關蛋白CHOP、活化轉錄因子6（activation transfer factor-6，ATF6）表達降低，同時煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，NOX4）表達降低［30］，說明H2S供體抑制了體內(nèi)NO系統(tǒng)激活誘發(fā)的氧化應激。但目前關于H2S的抗氧化作用機制尚未完全明確，仍有待進一步研究。

5 小結

研究表明，PAH整體治療費用高且患者存活率很低，其1、3、5年存活率分別為68%、48%、34%［1］。近年來H2S通過調(diào)節(jié)氧化應激或抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激調(diào)控PAH的研究越來越多。筆者通過檢索、分析文獻發(fā)現(xiàn)，H2S調(diào)控PASMCs的機制可能為通過VEGF/Akt/ eNOS途徑釋放NO，進而擴張血管，或通過CHOP/ATF-6途徑減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，還可能通過激活Nrf-2而影響抗氧化系統(tǒng)，這可能為PAH的治療提供新的思路。且未來如能研發(fā)新型的針對PDGF、TGF-β、NOX4等PASMCs上H2S作用位點的靶向緩釋藥物，將可能降低PAH患者用藥成本，減緩患者病情惡化速度。

作者貢獻：楊帆、吳建軍進行文章的構思、設計及可行性分析；楊帆進行文獻/資料整理，并撰寫、修訂論文；吳建軍進行文獻/資料收集，負責文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。