低分子肝素治療APS相關(guān)復發(fā)性流產(chǎn)研究進展

天津醫(yī)科大學寶坻臨床學院（301800）蘭淑海 唐淑穩(wěn)

天津醫(yī)科大學護理學院（300070）董勝雯

復發(fā)性流產(chǎn)(RSA)一般指反復自然流產(chǎn)的發(fā)生在三次或三次以上的連續(xù)懷孕胎兒存活前流產(chǎn)[1][2]。抗磷脂綜合征是獲得性易栓癥疾病中最常見的以RSA、死產(chǎn)、早產(chǎn)和血清抗磷脂抗體為特征的一組疾病，也是免疫相關(guān)性RSA中最常見的類型。有關(guān)APL與RSA的相關(guān)性越來越受到產(chǎn)科界的重視。對于如何治療APL引起的RSA，國內(nèi)外提出了諸多推薦意見，建議在預防血栓形成的同時對宮內(nèi)發(fā)育狀態(tài)進行監(jiān)測，預防再次流產(chǎn)或產(chǎn)科并發(fā)癥。目前對此類患者的治療方案存在很大爭議，但孕期低分子肝素抗凝治療仍是首選。本文就APS相關(guān)RSA的發(fā)病機制和低分子肝素治療的進展進行綜述。

1 抗磷脂綜合征的診斷

APS診斷標準[3]，患者同時符合至少1項臨床指標和1項實驗室指標：①血管栓塞：任何組織或器官的動脈、靜脈或小血管血栓形成一次以上。②產(chǎn)科不良結(jié)局：妊娠≥10周發(fā)生形態(tài)正常、無法解釋的胎兒死亡≥1例；妊娠34周前因早發(fā)性子癇前期或胎盤功能障礙引起的形態(tài)正常新生兒早產(chǎn)≥1例；妊娠10周前無法解釋的自然流產(chǎn)≥3次。實驗室標準包括：①至少兩次紅斑狼瘡抗凝血陽性，間隔12周以上。②中/高滴度IgG/IgM型ACL至少檢測兩次，間隔12周以上。③IgG/IgM anti -macropha2 -gp-1抗體至少檢測兩次，間隔12周以上。

2 抗磷脂綜合征相關(guān)復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機制

胎盤內(nèi)部絨毛血管發(fā)生纖維蛋白沉積、管壁增厚，管腔阻塞，且上述改變隨孕齡的增加而加重[4]。但APS患者相關(guān)RSA的發(fā)病機制尚未完全明確。主要有下列幾種說法：APL可通過胎盤高凝狀態(tài)、血栓栓塞導致胚胎或胎兒流產(chǎn)，其機制如下：①抗體作用于血管內(nèi)皮細胞膜磷脂，導致花生四烯酸代謝產(chǎn)物失調(diào)，血小板凝集。②抗體與血小板膜磷脂結(jié)合，激活血小板。③抗體抑制抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C、蛋白S以及β2-GP-1抗凝途徑，導致高凝狀態(tài)。④激活補體，組織受損，組織因子釋出；細胞滋養(yǎng)細胞侵蝕能力下降，最終導致滋養(yǎng)細胞受損、凋亡、胚胎著床失敗[5]。此外，據(jù)報道，APL還能夠破壞滋養(yǎng)細胞和內(nèi)皮細胞單層上的抗凝膜聯(lián)蛋白A5的屏障，導致胎兒損失[6]。

3 低分子肝素的治療

3.1 低分子肝素的作用機制 抗磷脂綜合征相關(guān)復發(fā)性流產(chǎn)，血栓形成于胎盤微循環(huán)時，在胎盤組織的小血管中可能出現(xiàn)微血栓。低分子肝素的作用機制可能如下[7]：①促進溶栓，刺激內(nèi)皮細胞釋放內(nèi)源性肝素物質(zhì)，達到抗血栓作用，提高血漿纖溶酶原激活劑的濃度。②分子量較小，不易被血小板因子中和。③低分子肝素激活血管緊張素和血管活性物質(zhì)，增加血液灌流。低分子肝素還可對滋養(yǎng)細胞凋亡途徑進行抑制，可以阻斷抗磷脂抗體與滋養(yǎng)層細胞結(jié)合的能力，對滋養(yǎng)細胞增殖發(fā)揮調(diào)節(jié)和促進作用，有利于保護胎兒正常生長[8]。

3.2 低分子肝素治療抗磷脂綜合征相關(guān)復發(fā)性流產(chǎn) 目前APS的治療主要包括抗血栓和抗凝治療[9]。用藥時間可從孕早期確診宮內(nèi)妊娠開始，持續(xù)至整個孕期，在終止妊娠前24h停止使用；LDA于孕前開始使用，推薦劑量為50～75mg/d，治療過程中需監(jiān)測血小板計數(shù)、凝血功能及纖溶指標。也有人提出，對于有產(chǎn)科APS的婦女，建議一旦確認懷孕，使用預防性LMWH聯(lián)合阿司匹林81mg/d[10][11]。對于非典型產(chǎn)科APS患者，如果嚴密監(jiān)測胎兒發(fā)育，連續(xù)3次復查APL試驗陰性，可考慮個體化抗凝治療[12][13][14]。

近年來，越來越多的證據(jù)表明，APS相關(guān)RSA既是血栓性疾病，又是免疫性炎癥性疾病。因此有研究顯示，建議此類患者再妊娠時給予強效抗炎（強的松）和強化抗凝（LMWH）的方案，顯示APS相關(guān)RSA的預后是必要[15]。建議從確診妊娠到產(chǎn)后6周進行藥物治療[16]。

3.3 低分子肝素治療的管理 LWMH由普通肝素經(jīng)化學方法或酶學方法解聚而成，LWMH與UFH的生物學活性相似，但其對FXa因子作用強，對血小板的刺激作用減少，引起出血、血小板減少及妊娠期骨質(zhì)疏松的風險降低，LWMH更具優(yōu)越性[5]。

妊娠期低分子肝素的監(jiān)測主要關(guān)注低分子肝素引起的出血事件、凝血功能和肝腎功能損害。特別是對于高、低體重，腎功能不全，有出血傾向的患者，常規(guī)劑量低分子肝素的應(yīng)用可能因劑量不足而影響療效，或較大劑量可能增加出血風險。密切觀察患者在用藥過程中是否有鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜出血；定期檢查凝血功能，至少每2～4周檢查一次。建議監(jiān)測Xa抗凝因子的活性，根據(jù)Xa抗凝因子的活性調(diào)整低分子肝素的劑量[17]。

3.4 低分子肝素治療的爭議 隨著低分子肝素濃度的升高，滋養(yǎng)細胞的增殖和遷移能力下降。低分子肝素濃度的升高不增加促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌[18]。也有專家提出，低分子肝素或阿司匹林預防復發(fā)性流產(chǎn)或妊娠丟失，效果不肯定，且會增加妊娠的副反應(yīng)[19]。還有一些研究指出復發(fā)性流產(chǎn)患者即使母體存在遺傳性血栓傾向，在隨后的妊娠中預防性應(yīng)用LMWH沒有收到效果[20]。

4 小結(jié)

抗磷脂綜合征相關(guān)RSA患者，給予系統(tǒng)的低分子肝素治療，療效顯著，但須監(jiān)測胎兒發(fā)育情況，低分子肝素不通過胎盤，孕期應(yīng)用安全。但對于不同APL水平的患者，低分子肝素的劑量、治療開始的時間及持續(xù)的時間應(yīng)選擇個體化方案。在未來的研究與臨床中，開展更多嚴謹設(shè)計的大樣本雙盲隨機對照多中心實驗，進一步改善患者不良妊娠結(jié)局。