可注射骨修復(fù)材料的研發(fā)與展望

呂維加 李朝陽

由于人口老齡化的加劇，每年因骨質(zhì)疏松、骨腫瘤、骨髓炎、創(chuàng)傷等疾病導(dǎo)致大量的骨缺陷或損傷[1-2]。自體骨移植是骨缺損修復(fù)的金標(biāo)準(zhǔn)，但其來源有限；而傳統(tǒng)的骨修復(fù)材料一般需要體外塑型后植入。盡管已有傳統(tǒng)骨修復(fù)材料取得一定療效，但仍可能存在術(shù)后骨質(zhì)流失、創(chuàng)傷恢復(fù)較慢以及傷口范圍較大的局限。與傳統(tǒng)手術(shù)相比，可注射骨修復(fù)材料針對(duì)骨折的預(yù)防、治療可以實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)化?？勺⑸湫迯?fù)材料具有一定的強(qiáng)度、良好的生物相容性、操作簡單、術(shù)后疼痛小等潛在優(yōu)勢(shì)，因此近年來在臨床應(yīng)用中備受關(guān)注[3-5]。這些材料不僅可用于關(guān)節(jié)假體固定、椎體骨折治療、螺釘強(qiáng)化，還可用于髓內(nèi)固定、骨缺損修復(fù)等[5-8]?？勺⑸涔切迯?fù)材料的選擇應(yīng)考慮材料的生物相容性、力學(xué)強(qiáng)度、降解性能等。目前，可注射骨修復(fù)材料主要分為：丙烯酸樹脂類(主要為聚甲基丙烯酸甲酯，polymethyl methacrylate，PMMA)、磷酸鈣/硫酸鈣鹽類、高分子凝膠類；其中PMMA和磷酸鈣/硫酸鈣鹽類材料是目前臨床上主要使用的骨修復(fù)材料。

一、PMMA類可注射材料

PMMA骨水泥屬于丙烯酸樹脂類自固化可注射材料，它為生物惰性。傳統(tǒng)關(guān)節(jié)骨水泥主要用于人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，填充植入物和關(guān)節(jié)之間的空隙、固定假體。PMMA骨水泥可在長達(dá)10～15年的時(shí)間內(nèi)為股骨干提供足夠的固定；尤其是PMMA優(yōu)異的力學(xué)性能、無可比擬的可塑性和化學(xué)穩(wěn)定性，被廣泛用于關(guān)節(jié)置換術(shù)中骨水泥型假體固定[9]，至今尚無可替代的其他類型關(guān)節(jié)骨水泥。

PMMA骨水泥亦可用作骨科填補(bǔ)和固定材料、修復(fù)各種復(fù)雜的骨缺損。1984年，法國Amiens大學(xué)醫(yī)學(xué)放射科醫(yī)生Deramond經(jīng)皮注射PMMA成功地治療了1例頸2椎體血管瘤患者，開創(chuàng)了經(jīng)皮椎體成形術(shù)(percutanous kyphoplasty,PKP)的先河。之后上市的微創(chuàng)治療椎體壓縮性骨折的高顯影性PMMA骨水泥，通常經(jīng)歷從流體狀態(tài)或粘性狀態(tài)到面團(tuán)狀的轉(zhuǎn)變，該狀態(tài)可通過針頭或套管輕松注入骨折部位，進(jìn)而變?yōu)榫哂泄潭◣缀涡螤钋揖哂蟹€(wěn)定的機(jī)械強(qiáng)度，從而能迅速穩(wěn)定損傷的椎體、快速緩解患者癥狀[10-11]。

目前國內(nèi)外的骨水泥產(chǎn)品已形成多品種并系列化，國外較知名的有德國賀利氏生產(chǎn)的Palacos系列關(guān)節(jié)骨水泥及Osteopal V系列脊柱骨水泥，美國史賽克公司的Simplex P系列關(guān)節(jié)骨水泥、不透射線脊柱骨水泥，法國Teknimed的脊柱骨水泥Spine-fix，和強(qiáng)生公司的中、低粘度骨水泥等。國產(chǎn)品種主要有天津市合成材料工業(yè)研究所研制生產(chǎn)的丙烯酸樹脂關(guān)節(jié)骨水泥、威高集團(tuán)下屬的山東明德生物醫(yī)學(xué)工程有限公司的脊柱骨水泥(MT-V)等。

脊柱和關(guān)節(jié)骨水泥都是由液態(tài)MMA單體和粉末狀PMMA聚合物組成，還帶有不透射線的顯影劑(BaSO4或ZrO2)，其成分的區(qū)別主要在于脊柱骨水泥的顯影劑含量高于關(guān)節(jié)骨水泥。PMMA脊柱骨水泥主要用于椎體增強(qiáng)術(shù)中，可用于經(jīng)皮椎體成形術(shù)(percutaneous vertebroplasty，PVP)和PKP的可注射材料，它們是骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折(osteoporotic vertebral compression fracture,OVCF)的主流微創(chuàng)外科治療方法[12-13]。盡管在微創(chuàng)手術(shù)中使用越來越普及，但長期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，PMMA骨水泥不能降解、缺乏生物活性、聚合時(shí)溫度高容易造成周圍組織壞死；脊柱骨水泥自身強(qiáng)度過高，容易導(dǎo)致相鄰的椎骨繼發(fā)性骨折等[14]。為改善部分缺陷，可在PMMA骨水泥中加入活性組分[15]。

使用天然羥基磷灰石(hydroxyapatite,HA)或合成羥基磷灰石、殼聚糖等改性PMMA骨水泥，不僅可改善骨水泥的孔隙率和骨傳導(dǎo)性，還降低力學(xué)強(qiáng)度。HA植入體內(nèi)后，能促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖與分化，并最終引導(dǎo)新骨長入材料基體，形成新骨，具有優(yōu)異的骨整合性能[16]。鍶元素(Sr)改性的HA(SrHA)具有好的骨再生能力，SrHA改性的PMMA骨水泥可與骨形成牢固的結(jié)合，增加骨與材料間的界面結(jié)合力[17]。殼聚糖改性的PMMA骨水泥中，植入體內(nèi)一段時(shí)間后，殼聚糖逐漸降解，在骨水泥表面和內(nèi)部形成孔隙，為骨傳導(dǎo)提供多孔空間。多孔的骨水泥使骨骼向內(nèi)生長，與光滑的表面相比，改性骨水泥對(duì)周圍組織錨固相對(duì)更穩(wěn)定[18]。使用有機(jī)組分如礦化膠原、亞油酸、透明質(zhì)酸等改性后的PMMA骨水泥具有與松質(zhì)骨相似的彈性模量，改善了骨傳導(dǎo)性，同時(shí)保留了適當(dāng)?shù)目箟簭?qiáng)度。礦化膠原改性PMMA骨水泥誘導(dǎo)人源骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化方面有顯著提高；在植入動(dòng)物體內(nèi)一段時(shí)間以后，其表面的礦化膠原顆粒被逐漸降解吸收，同時(shí)引導(dǎo)新生骨組織長入礦化膠原降解后形成的孔隙結(jié)構(gòu)中，形成穩(wěn)定的植入物-自體骨界面[19-20]。用亞油酸、透明質(zhì)酸改性的PMMA骨水泥，其機(jī)械性能更好的匹配松質(zhì)骨，可能是由于亞油酸或透明質(zhì)酸充當(dāng)增塑劑對(duì)聚合物進(jìn)行了化學(xué)改性[21-22]。此外，采用生物活性較高的組分如生物活性玻璃和硅酸鹽陶瓷作為PMMA的填料，其力學(xué)性能得到降低和改善[23-24]。

PMMA骨水泥不僅需滿足患者對(duì)力學(xué)性能的需求，還應(yīng)具備一定的生物活性，以促進(jìn)骨組織與骨水泥界面有效融合，延長使用年限。目前配合PVP或PKP使用的主要為PMMA骨水泥，其強(qiáng)度遠(yuǎn)高于椎體松質(zhì)骨。盡管通過PVP/PKP可強(qiáng)化椎體，但由于患者自身已有一定程度的骨質(zhì)疏松、骨小梁稀疏，需適當(dāng)降低PMMA 骨水泥的強(qiáng)度、開發(fā)與椎體松質(zhì)骨力學(xué)性能匹配的填充材料；同時(shí)，需謹(jǐn)慎將PMMA與磷酸鈣或其它生物材料直接混合來降低強(qiáng)度、改善生物活性，因?yàn)镻MMA的化學(xué)固化過程等會(huì)發(fā)生改變。

二、磷酸鈣類可注射材料

磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)的使用初衷與PMMA骨水泥相似，即用于骨損傷骨折的修復(fù)及加固，但CPC的優(yōu)勢(shì)主要在于良好的生物相容性，且在體內(nèi)固化過程中不會(huì)放出大量的熱而造成組織損傷[25]。然而，CPC為無機(jī)陶瓷材料，力學(xué)性能要弱于PMMA骨水泥，且在注射與固化過程中，其潰散性也在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用[26]。CPC在PVP或PKP中的使用較少，有研究發(fā)現(xiàn)CPC可恢復(fù)椎體的強(qiáng)度而不是剛度[27]。Blattert等[28]的一項(xiàng)研究比較了Norian SRS水泥和PMMA水泥在PKP中的應(yīng)用的結(jié)果顯示，Norian SRS在AOspine分型A1型骨質(zhì)疏松性椎體骨折中表現(xiàn)良好；然而，在更復(fù)雜的A3型骨折中，這種骨水泥明顯失效。故研究者和制造商均不推薦在球囊后凸成形術(shù)治療A3型骨折中使用Norian-SRS，而贊成使用PMMA治療所有骨質(zhì)疏松性椎體骨折。

當(dāng)前對(duì)于CPC改性的研究主要集中在增強(qiáng)力學(xué)性能、改善抗?jié)⑸⑿?、摻雜生長因子等。殼聚糖纖維和明膠作為增強(qiáng)劑可以提高CPC的力學(xué)性能[29]，在水泥中加入檸檬酸和磷灰石都能提高水泥的強(qiáng)度[30]。也有研究表明淀粉、聚谷氨酸(γ-PGA)等生物大分子可使CPC的抗壓強(qiáng)度提高到20 mPa，是純CPCs的1.5倍左右[31]。

CPC骨水泥在注射過程中易潰散主要是體內(nèi)離子環(huán)境會(huì)減緩其水化過程，且尚未完全固化的CPC漿料也容易被流動(dòng)的體液沖散。聚丙烯酸鈉(PAAS)、魔芋葡甘聚糖或瓜爾膠等可改善CPC抗沖刷性能[32-33]。從生物活性和生物相容性的角度看，自固化CPC是理想的骨組織替代物;但在不使用外源生長因子的情況下，其幾乎無成骨誘導(dǎo)作用。一些元素的摻雜可改善CPC的骨誘導(dǎo)作用，如鍶離子能夠促進(jìn)骨髓間質(zhì)成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖。鍶離子與骨結(jié)合能夠增加成骨位點(diǎn)數(shù)量，同時(shí)抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨的再吸收，從而提升骨量與骨密度，促進(jìn)骨愈合[34]。此外，鍶離子能夠取代HA中的鈣離子，增加溶解度。為了調(diào)控CPC的降解速度與成骨過程匹配，同時(shí)增加材料的骨傳導(dǎo)性。Kuang等[35]在CPC中摻雜了不同摩爾比的鍶的研究結(jié)果表明，Sr的摻雜對(duì)CPC有促進(jìn)降解及提高骨傳導(dǎo)性的雙重作用。與CPC組相比，10% Sr-CPC組體外降解率高，成骨細(xì)胞增殖率高，堿性磷酸酶活性增強(qiáng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，相比未摻雜Sr組，10% Sr-CPC組也觀察到更好的CPC吸收與新骨的形成。亦有研究發(fā)現(xiàn)鍶改性可提高固化后骨水泥的強(qiáng)度和影像學(xué)對(duì)比度,骨水泥釋放出的Sr2+離子可促進(jìn)骨祖細(xì)胞增殖和成骨分化[36]。

CPC復(fù)合生物相容性較好的有機(jī)生物大分子材料，可提升其彈性模量及抗壓強(qiáng)度，有望將CPC作為可注射骨修復(fù)材料應(yīng)用于承重部位。將CPC負(fù)載骨生長因子如rhBMP-2，或功能性離子如Sr、Cu等，能夠促進(jìn)植入材料與新骨組織緊密結(jié)合?？傊?，進(jìn)一步發(fā)掘其在生物相容性上的優(yōu)點(diǎn)與可能性，磷酸鈣骨水泥在臨床場(chǎng)景的使用范圍會(huì)越來越廣。

三、硫酸鈣(calsium sulphate,CS)類可注射材料

與CPC相比，硫酸鈣骨水泥(calcium sulphate cement, CSC)具有更高的綜合機(jī)械強(qiáng)度，同時(shí)其降解速率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于HA，但具體降解速度受純度、相組成和晶體結(jié)構(gòu)的影響，所以部分醫(yī)用硫酸鈣具有特定的形狀與晶體結(jié)構(gòu)，從而一定程度上控制降解速率[37]

硫酸鈣主要有無水硫酸鈣、半水硫酸鈣及二水硫酸鈣。而由于具有較合適的降解速率以及相對(duì)穩(wěn)定力學(xué)性能，半水硫酸鈣已成為主流骨替代材料[38]。半水硫酸鈣是由二水硫酸鈣在一定條件下脫去1.5個(gè)水分子制得,不同的脫水過程會(huì)得到α與β兩種不同晶型。與α半水硫酸鈣不同，β半水晶體結(jié)構(gòu)不均勻，降解的速度不如α半水硫酸鈣可控，會(huì)阻礙新骨的爬行替代。在固化后有較高孔隙率導(dǎo)致強(qiáng)度下降及性能不穩(wěn)定，降解速率過快，難以勝任承重部位的骨缺損修復(fù)[39]。

Osteoset可吸收顆粒系列是由美國Wright公司開發(fā)的含高純度α-半水硫酸鈣與微量元素的顆粒狀骨缺損填充產(chǎn)品，適用于非穩(wěn)定性骨骼結(jié)構(gòu)所固有的骨腔或縫隙;并且后期經(jīng)過不斷改良，負(fù)載不同的抗生素或微量元素形成新的產(chǎn)品。隨后Wright公司又研發(fā)出了MIIG可注射α半水硫酸鈣產(chǎn)品;其特有的真空攪拌器在使用過程中可取代手工攪拌，在混合時(shí)抽出空氣以保證混合料漿具有更低的疏松孔隙率。此產(chǎn)品在具備Osteoset優(yōu)良性能的同時(shí)具備良好的注射型以及骨缺損填充能力，同時(shí)固化放熱量較低不會(huì)灼傷組織及神經(jīng)。

注射用硫酸鈣制造商通常會(huì)宣稱其產(chǎn)品體內(nèi)降解速率可匹配新骨生長速率。然而由于患者個(gè)體情況，如既往病史及并發(fā)癥等因素，新骨形成和材料吸收可能不一定完全匹配，從而阻礙新骨長入或?qū)е略缙诔兄厥?。Jepegnanam等[40]報(bào)道了2例使用MIIG注射用硫酸鈣骨填充物的早期吸收，認(rèn)為此情況存在災(zāi)難性植入失敗和橈骨截骨術(shù)后矯正損失的術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，將納米多孔鋰摻雜硅酸鎂(nl-MS)引入半水硫酸鈣中制備硫酸鈣復(fù)合骨水泥，可改善nl-MSC水泥的體外降解性能、中和硫酸鈣的酸性降解產(chǎn)物、防止pH值下降[41]。Shams等[42]通過使用靜電紡絲制成生物活性玻璃纖維(bioactive glass fiber，BGF)摻雜入硫酸鈣骨水泥，CSC/15%BGF納米復(fù)合材料的生物活性和生物相容性均獲改善。Lum等[43]報(bào)道了使用Stimulan硫酸鈣水泥作為基底，加入純妥布霉素、萬古霉素和頭孢唑林浸漬后用于高?；颊吒腥镜囊患?jí)預(yù)防，或在接受初次或翻修的膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者中消除已有感染，認(rèn)為將硫酸鈣基底作為抗生素載體對(duì)于翻修手術(shù)的感染抑制具有良好效果。

硫酸鈣在骨科的應(yīng)用已有超過一個(gè)世紀(jì), 但有關(guān)控制及影響其吸收的局部因素、作為承重材料的力學(xué)穩(wěn)定性等還需進(jìn)一步研究。將硫酸鈣與生物活性因子結(jié)合，可充分利用其優(yōu)勢(shì)的同時(shí)改善骨誘導(dǎo)活性，進(jìn)而開發(fā)更理想的骨移植材料。

四、可注射骨修復(fù)水凝膠

水凝膠是一種由親水性大分子鏈交聯(lián)形成的具有網(wǎng)絡(luò)狀分子結(jié)構(gòu)的材料；其交聯(lián)方式主要分為物理作用(包括氫鍵、疏水作用和鏈段纏結(jié)等)和化學(xué)作用。因其具有與人體組織相似的保水特性和力學(xué)性質(zhì)，水凝膠被廣泛應(yīng)用于多種組織器官修復(fù)和重建。相較于其他給藥途徑和植入方式，可注射水凝膠具有多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)。

1.操作便捷性：可注射水凝膠的預(yù)聚體在影像導(dǎo)航下以微創(chuàng)注射方式填充各類不規(guī)則的骨創(chuàng)傷部位，減小了外科手術(shù)的侵入性和病人的痛苦。相較于PMMA與CPC類骨水泥短暫的面團(tuán)期，可注射水凝膠在生理?xiàng)l件下具有可控的溶膠凝膠轉(zhuǎn)變過程，為手術(shù)操作人員提供了充足的操作窗口期。

2.與天然軟組織相似的結(jié)構(gòu)：水凝膠體系內(nèi)的高含水量的特性，同時(shí)可以通過化學(xué)改性或物理共混等方式賦予水凝膠生物活性，使其在結(jié)構(gòu)和功能上可模擬細(xì)胞外基質(zhì)成分。一方面有效錨定或釋放細(xì)胞因子或藥物等活性物質(zhì)；另一方面對(duì)氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)及其他代謝產(chǎn)物的高度通透性，為細(xì)胞的增殖和分化，以及支持細(xì)胞的增殖和遷移提供所需場(chǎng)所。

3.良好的可吸收性與生物安全性：由天然大分子(如膠原蛋白、透明質(zhì)酸、殼聚糖、纖維蛋白和絲素蛋白等)為基體的可注射水凝膠已被廣泛地研究與應(yīng)用。此類天然大分子水凝膠的弱抗原性，良好的細(xì)胞粘附性已被證實(shí)，天然大分子水凝膠有利于細(xì)胞增殖、分化活動(dòng)，為細(xì)胞長入、膠原沉積和新血管形成等過程提供微環(huán)境支持。

骨修復(fù)領(lǐng)域所采用的可注射水凝膠體系通常由天然大分子(包括明膠體系、殼聚糖體系、透明質(zhì)酸體系、海藻酸鈉體系、纖維蛋白體系等)或合成聚合物(包括聚乙二醇、聚乙烯醇等)為主體經(jīng)由材料學(xué)手段改性構(gòu)建而成[44-45]。

明膠是由三股肽鏈超螺旋纏繞的膠原經(jīng)酶或酸堿性環(huán)境水解后得到的單鏈大分子。盡管膠原具有良好的生物相容性和力學(xué)性能，但膠原不溶于冷水與熱水的特點(diǎn)限制其應(yīng)用范圍。相較于膠原，明膠保留了膠原部分特性，可為細(xì)胞的粘附提供支持并和介導(dǎo)支架的礦化，同時(shí)改善了水分散性和熱穩(wěn)定性；其水分散體系可隨溫度的變化發(fā)生溶膠凝膠轉(zhuǎn)變，從而賦予其良好的可注射性。Zhao等[46]將明膠、水與甘油按照一定配比進(jìn)行物理共混得到的三元體系具有良好的可注射性。該體系可用作藥物遞送的載體，負(fù)載于該三元體系的脫礦骨基質(zhì)賦予其促進(jìn)骨再生的能力。此外，明膠分子鏈中氨基酸殘基所含有的氨基和羧基等活性基團(tuán)均可作為明膠化學(xué)修飾的位點(diǎn)。甲基丙烯酸酐化明膠(gelatin methacryloyl,GelMA)是明膠鏈段上經(jīng)甲基丙烯酸化修飾的一類常見的明膠衍生物。甲基丙烯酸功能基團(tuán)中的所攜帶的碳碳雙鍵可在自由基引發(fā)劑(如I2959、LAP和過硫酸銨等引發(fā)體系)的引發(fā)下發(fā)生聚合反應(yīng)從而形成共價(jià)交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)狀分子結(jié)構(gòu)。Ning等[47]采用負(fù)載骨質(zhì)疏松治療藥物Abaloparatide的GelMA以注射的方式植入大鼠股骨缺損部位。預(yù)聚物中的光引發(fā)劑LAP經(jīng)405 nm藍(lán)光活化后引發(fā)GelMA交聯(lián)成膠。GelMA水凝膠所負(fù)載的藥物在骨缺損部位局部釋放并有效地促進(jìn)了骨組織的再生。此外，通過對(duì)明膠分子鏈修飾主客體識(shí)別分子可構(gòu)建出可注射超分子水凝膠。其中以環(huán)糊精家族與金剛烷、二茂鐵、聚乙二醇及多種芳香性化合物的主客體識(shí)別為基礎(chǔ)的水凝膠分子設(shè)計(jì)較為普遍。Xu等[48]開發(fā)了基于環(huán)糊精與芳香性殘基主客體識(shí)別的超分子水凝膠用于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的負(fù)載和相關(guān)藥物分子的局部遞送。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該水凝膠可通過注射方式植入損傷關(guān)節(jié)部位并有益于關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)。

殼聚糖是幾丁質(zhì)經(jīng)脫乙?；螳@得的產(chǎn)物。幾丁質(zhì)來源于自然界中的甲殼類動(dòng)物如蝦、螃蟹等的外骨骼，是產(chǎn)量最為豐富的天然大分子之一。殼聚糖的分子鏈由氨基葡萄糖和N-乙酰葡糖胺隨機(jī)排列，其鏈段上富含的氨基與羥基等活性基團(tuán)并帶有正電荷，賦予其一定的抗菌能力。殼聚糖與β-甘油磷酸鈉可形成熱敏性可注射水凝膠[49]。該雜化水凝膠具有制備簡單，成膠條件溫和并可負(fù)載生物活性因子等優(yōu)點(diǎn)，可在骨缺損治療當(dāng)中起到細(xì)胞負(fù)載和藥物遞送的作用。然而，殼聚糖分子內(nèi)存在著大量的氫鍵作用與較高的分子結(jié)晶，只在酸性環(huán)境中可形成溶液，限制了殼聚糖的改性加工手段，因此通常將殼聚糖進(jìn)行羧甲基化或羥乙基化改性以改善其水溶性。利用乙二醇?xì)ぞ厶桥c多醛基聚乙二醇之間的席夫堿反應(yīng)形成動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵交聯(lián)水凝膠[50]。該水凝膠具有可注射性，并在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中維持了軟骨細(xì)胞的形態(tài)與活性。

天然高分子水凝膠普遍存在學(xué)強(qiáng)度偏低，分子結(jié)構(gòu)和材料性狀的可調(diào)范圍較窄且不同來源和批次間的原料品控差異較大等弊端，限制了天然高分子水凝膠的產(chǎn)品化進(jìn)展；而人工合成聚合物在一定程度上可克服此類不足。聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)是一類已獲批應(yīng)用于臨床的人工合成聚合物；根據(jù)其合成分子量的高低差異表現(xiàn)出從蠟狀固體至黏稠液體的性狀變化；根據(jù)其性狀的不同可作為藥物分散劑、增稠劑、潤滑劑等。PEG缺乏與蛋白質(zhì)相互作用的親和位點(diǎn)，需要對(duì)其端基進(jìn)行修飾以改良其生物相容性與功能性。常見的端基修飾基團(tuán)為硫醇、丙烯酸酯類、馬來酰亞胺、降冰片烯以及RGD序列肽段等[51-53]。后續(xù)發(fā)展出的四臂PEG、八臂PEG等多種樹枝狀分子結(jié)構(gòu)為PEG的修飾與交聯(lián)提供更多的位點(diǎn)選擇。Li等[54]開發(fā)了一種以四臂聚乙二醇氨基與四臂聚乙二醇琥珀酰亞胺基戊二酸酯的端基交聯(lián)為基礎(chǔ)可注射聚乙二醇水凝膠，并負(fù)載端基修飾了治療骨質(zhì)疏松藥物阿侖膦酸鈉的線性聚乙二醇作為骨修復(fù)活性成分，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)骨質(zhì)疏松兔的骨量有較好的改善作用。

相較于PMMA骨水泥與CPC骨水泥，水凝膠體系的機(jī)械強(qiáng)度顯著地低于前兩者，因而可注射骨修復(fù)水凝膠應(yīng)用于：(1)非負(fù)重或低負(fù)重部位的骨缺損的填充；(2)骨質(zhì)疏松椎體的填充強(qiáng)化與椎體壓縮性骨折的填充固定；(3)骨腫瘤清除后的缺損填充；(4)配合內(nèi)固定器械對(duì)非負(fù)重或低負(fù)重部位的骨缺損的填充。

可注射水凝膠以其良好的組織相容性、無毒副作用、在生物體內(nèi)可吸收性而廣泛應(yīng)用于組織工程領(lǐng)域。但由于水凝膠的諸多性能具有矛盾性，如生物相容性和力學(xué)強(qiáng)度等。在未來的發(fā)展中，可注射骨修復(fù)水凝膠性能提升主要包括：開發(fā)生物安全的水凝膠制備工藝，避免引入具有生物毒性的添加劑或單體成分；提高水凝膠力學(xué)強(qiáng)度，以匹配受損部位對(duì)植入物的力學(xué)承載要求；控制降解速率，保證水凝膠的降解速率與組織的再生速率相匹配；水凝膠的結(jié)構(gòu)與功能化修飾，以滿足組織再生所需微環(huán)境的模擬。

志謝感謝香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院矯形及創(chuàng)傷外科王成旻、天津大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院張宴銘、山東明德生物醫(yī)學(xué)工程有限公司李夢(mèng)霞參與本文撰寫。