以重癥肺炎為主要表現(xiàn)的天使綜合征1例

曹娟 邢愚 王紅怡 簡麗琳

關鍵詞：重癥肺炎;天使綜合征;多器官功能衰竭

摘要：患兒，女性，2020年2月20日出生，于2020年08月11日。因反復發(fā)熱，咳嗽診斷重癥肺炎三次入住我科治療，第二次入院確診天使綜合征，第三次因為呼吸心跳驟停入我科搶救，搶救成功轉其他醫(yī)院5小時后死亡。該個案報道通過該病例的發(fā)生發(fā)展來展示天使綜合征作為一種臨床兒科罕見的遺傳代謝病，不同于以往報道中出現(xiàn)的以神經系統(tǒng)為主要表現(xiàn)的病例，為臨床診斷該病提供了新思路。

【中圖分類號】R563.1 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）14--02

1.臨床資料

患兒，女性，2020年2月20日出生，于2020年08月11日因反復發(fā)熱1月余，加重5天，入住我科，院外按肺部感染、病毒性腸炎、甲狀腺功能減退癥、中度營養(yǎng)不良、運動發(fā)育遲緩等住院治療，病情反復，仍有發(fā)熱。既往史無特殊。個人史：第一胎第一產，因胎膜早破、羊水糞染足月剖宮產出生，無窒息史，生后混合喂養(yǎng)，現(xiàn)會笑，抬頭不穩(wěn)，不會翻身不會坐。入院查體：體重6kg，精神尚可，面色稍蒼白，毛發(fā)稀黃，鼻梁稍低平，余無明顯特殊面容，呼吸急促，72次/分，雙肺可聞及明顯濕性啰音，心腹查體正常，神經系統(tǒng)查體未見明顯異常，輔助檢查：血常規(guī)WBC：10.54x109/L，L61.6%，N 26.8%， PLT 351x109/L，HB 106g/L，CRP及PCT均正常，血生化全套：基本正常，血氣分析提示：低氧血癥，甲功能五項：T3 ?1.09nmol/L，T4 53.08nmol/L，F(xiàn)T3 3.06Pmol/L，F(xiàn)T4 10.36Pmol/L，四項均明顯降低，TSH 1.74mIU/L，升高明顯。尿便常規(guī)及呼吸道病原五項、支原體抗體、血沉、血培養(yǎng)、補體C3C4、輸血五項均陰性，病毒五項：CMV IgG112.5u/ml，余項陰性，免疫五項：免疫球蛋白IgG 26.14g/L，偏高，余項正常，痰培養(yǎng)第一次陰性，后面兩次培養(yǎng)均為肺炎克雷伯桿菌生長，對多數(shù)青霉素類和頭孢類藥物耐藥，對美羅培南敏感，兩次培養(yǎng)耐藥菌相同，顱腦MRI結果示：腦實質內對稱性異常信號影;腦發(fā)育明顯落后征象，以腦皮質為主;腦垂體內未見明顯占位征象。肝膽脾和消化道彩超、甲狀腺彩超、心臟彩超均未見明顯異常，全胸正側位片提示雙肺彌漫性點片狀陰影，治療后復查好轉，入院診斷：重癥肺炎;甲狀腺功能減退癥;先天性巨細胞病毒感染;中度營養(yǎng)不良;運動發(fā)育落后;免疫功能低下。

該患兒入院后表現(xiàn)為典型的重癥肺炎，先后應用美羅培南、紅霉素、氟康唑、羅氏芬、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染及西地蘭強心，多巴胺、酚妥拉明改善循環(huán)，呋噻米利尿，免疫球蛋白等對癥支持治療，治療過程中出現(xiàn)病情反復和加重，并發(fā)消化道梗阻表現(xiàn)，后積極抗感染及對癥處理后好轉，此次治療時間長達34天，出院時體溫仍未恢復正常，最高38.3°，仍有咳嗽，肺部仍有痰鳴音，于2020年09月14日辦理自動出院。

出院后患兒仍有發(fā)熱及咳嗽，逐漸加重，伴有明顯喘息間隔4天后再次入住我科，按重癥肺炎、中毒性腸麻痹、腦發(fā)育不全、營養(yǎng)不良、免疫功能低下進行治療，輔助檢查凝血六項APTT45.6s，余項正常，痰培養(yǎng)示：產吲哚金黃桿菌感染，血常規(guī)HB 93g/L，腦脊液、G試驗、G-6-P-D酶結果、CRP/PCT均正常，白介素-6水平40.76pg/mL，明顯升高，繼續(xù)上述治療11天，病情好轉，仍有低熱，咳嗽，肺部啰音未完全消退，考慮存在先天遺傳代謝疾病可能，于2020年10月通過高精度臨床外顯PLUS檢測報告發(fā)現(xiàn)患兒的基因組名稱：15q11q13位置上，OMIM編號為176270，HG19位置：chr15/23810930-28566579，核苷酸與氨基酸改變的>4.7Mb缺失，合子狀態(tài)是x1.相關疾病是Angelman綜合征。由此推斷患兒上述的一系列癥狀體征和該疾病相關聯(lián)。

該患兒此次出院后一直門診康復治療，期間仍有反復呼吸道感染，均處理后好轉，再次入院是三個月后2021年1月5日10：03，以突發(fā)發(fā)紺、無反應約半小時直接抱搶救室搶救。6天前有發(fā)熱腹瀉病史。入搶救室查體：意識喪失，無反應，呼吸1-2次/分，無脈搏，全身蒼白發(fā)紺，雙側瞳孔散大約5*5mm，光反射消失，抽泣樣呼吸，肺部可聞及多量水泡音，無心率，腹脹明顯，神經深淺反射均消失，立即給予搶救，持續(xù)胸外按壓、復蘇氣囊加壓給氧、氣管插管、多次皮下及氣管導管內注射腎上腺素、甘露醇脫水降顱壓、擴容改善循環(huán)等治療。期間心跳有所恢復，后很快下降為0，繼續(xù)上述搶救后約于10：34心跳和微弱自主呼吸恢復。復蘇成功后在持續(xù)呼吸機機械通氣參數(shù)較高情況下，患兒血氧和心率尚能維持。多次血氣分析提示重度代謝性酸中毒，期間動態(tài)監(jiān)測呼吸、心率、血氣分析、血氧、血糖、血壓有所好轉，末梢循環(huán)仍差。于15：15再次出現(xiàn)心率、血氧下降，鼻腔內及氣管導管內可見新鮮血液溢出，瞳孔散大固定，心音低鈍，腹脹更加明顯，腸鳴音消失。再次心肺復蘇及應用腎上腺素，后心率血氧逐漸上升。患兒病情危重建議轉上級醫(yī)院繼續(xù)搶救，轉上級醫(yī)院約5小時后宣布搶救無效死亡。死亡診斷：呼吸心跳驟停;肺出血;呼吸循環(huán)衰竭;腦疝;彌散性血管內凝血;重度代謝性酸中毒;中毒性腦病;中毒性腸麻痹;急性腎功能衰竭;肝功能損害;消化道出血;全身炎癥反應綜合征;電解質紊亂（低鈉低鉀血癥）;多臟器功能衰竭;支氣管肺炎;天使綜合征。

2.討論

天使綜合征（angelman syndrome，AS）是一種較為罕見的嚴重神經精神系統(tǒng)疾病，多見于兒童，臨床上主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、孤獨內向、智力低下、吞咽困難、語言和運動功能障礙、癲癇等癥狀。染色體 15q11-q13區(qū)段的 UBE3A基因異常是該病發(fā)生的主要因素[1-2]。該患兒主要表現(xiàn)為反復發(fā)作的重癥肺炎、甲狀腺功能低下、發(fā)育遲緩、先天性巨細胞病毒感染、中毒性腸麻痹等，最后以呼吸循環(huán)衰竭而死亡，這和我們之前所見到的以神經系統(tǒng)為首發(fā)癥狀的病例有所不同。天使綜合征的檢測目前主要依靠基因技術確診。在此次基因檢測中，對送檢者、其父親和母親同時進行了高精度臨床外顯PLUS的檢測和分析，根據(jù)二代測序深度和SNP分析，發(fā)現(xiàn)發(fā)生在母源染色體上的 15q11q13 區(qū)間至少4.7Mb缺失變異（x1），數(shù)據(jù)顯示送檢者的父母沒有攜帶這個變異的證據(jù)，這個變異可能是新發(fā)的。這個15q11q13區(qū)域缺失涉及UBE3A、MAGEL2、GABRB3、OCA2和HERC2 等多個OMIM 基因，已經在多個Angelman綜合征案例中被報道過，約70%的 Angelman綜合征由母源染色體15q11q13區(qū)域的新發(fā)缺失變異引起 。結合送檢者的臨床表現(xiàn)和家系分析，依據(jù)美國 ACMG 變異分類指南，這個變異為“1 類-致病突變”。同時，還檢測到TRIOBP 基因的兩個雜合變異c.709C>T （p.R237W）和c.4442C>T （p.S1481F）。TRIOBP 基因編碼 TRIO-F-actin 結合蛋白，可以通過直接結合和穩(wěn)定絲狀F-actin來調節(jié)肌動蛋白的細胞骨架、細胞遷移和細胞收縮。相關疾病為常隱遺傳耳聾28型，為常染色體隱性遺傳，該疾病臨床表現(xiàn)主要為語前嚴重性感音神經性聽力損傷等[3-5]。同時測序數(shù)據(jù)顯示這兩個變異分別遺傳自送檢者的母親和父親 （均為雜合狀態(tài)）。這兩個變異均沒有在相關臨床病例中被報道過。到目前為止，這兩個變異在我們的參考人群基因數(shù)據(jù)庫中頻率較低。變異所在區(qū)域是這個蛋白質的重要組成部分，但不同物種的氨基酸序列保守度較低，計算機輔助分析預測這個變異影響蛋白質結構/功能的可能性較小。綜上所述，需要進一步結合送檢者的臨床表現(xiàn)，而該患兒沒有發(fā)現(xiàn)上述的臨床表現(xiàn)，依據(jù)美國 ACMG 變異分類指南，這兩個變異暫定為“3 類-意義未明”。

2012年日本報道一例該病，患兒5個月時出現(xiàn)肌張力下降，5歲被基因診斷該病，9歲并發(fā)糖尿病，29歲時出現(xiàn)反復呼吸困難，氣促，肺部感染，抗感染和呼吸機治療有效，但反復發(fā)作，并表現(xiàn)反復發(fā)熱。這個病例中出現(xiàn)呼吸困難，一方面是肺部感染，另外一方面是肥胖導致的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，兩種因素均導致缺氧，呼吸困難，甚至誘發(fā)驚厥[6]。結合本病例中患兒年齡較小，肌張力低下，呼吸肌疲勞無力，也容易引起奶汁和食物堵塞呼吸道，導致反復的呼吸道感染，引發(fā)反復發(fā)作的重癥肺炎，嚴重的窒息后引起死亡。因此，不排除本案中患兒突然出現(xiàn)呼吸心臟驟停和上述因素有關。

另外國外有報道3例該病患兒合并甲狀腺功能低下和癲癇發(fā)作，最少2歲，最大13歲，TSH中度升高，T3、T4呈輕度下降，并且發(fā)現(xiàn)了抗甲狀腺過氧化物酶（TPO）抗體呈現(xiàn)陽性反應。本例患兒5個月時發(fā)現(xiàn)甲低，T3、T4明顯下降，TSH輕度升高，TPO陰性。該報道分析甲狀腺素降低的原因和應用抗癲癇藥物拉莫三嗪、丙戊酸鈉和托吡酯有關，這些藥物影響甲狀腺激素的代謝從而導致甲低[7-8]。該患兒沒有合并癲癇，有可能是發(fā)病年齡尚小，天使綜合征的典型腦部損傷癥狀還沒有表現(xiàn)出來，而早期就出現(xiàn)甲低的癥狀，原因有待進一步研究。

目前對于該病發(fā)生的原因文獻概括為五種：1.由母源性染色體的相關區(qū)段缺失或表達異常所致，大概占70%;2.由基因突變導致，約占5%～10%;3.由母源性染色體全部缺失，單殘留減數(shù)分裂無分離的父源性染色體（父源性單親二倍體）所致，約占2%～7%;4.由印記基因缺陷UBE3A表達障礙所致，約占3%～5%;5.由染色體重排所致，不足1%，僅有個案報道[9]。雖然該病的癥狀相似，但因染色體異常的形式不同，每型的臨床表現(xiàn)仍有很大差異[10]。該患兒屬于第一種情況，這也解釋了本例患兒病程進展中不同于以往病例報道所出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)。 綜合分析，母源性染色體異常和突變型患兒的臨床表現(xiàn)較父源性單親二倍體和印記基因缺陷型更加嚴重;但也有部分突變型的AS患者臨床表現(xiàn)比較輕，沒有出現(xiàn)癲癇、共濟失調等癥狀，腦電圖檢查也正常[11]。這些也和本例報道的結果相符合。

對于該病的發(fā)病機制尚不明確，目前有幾種假說：1. 代謝型谷氨酸受體假說[12]。2. Na-K- ATP 酶假說[13]。3.重組細胞骨架活性調節(jié)蛋白假說[14]。4. γ-氨基丁酸轉運體假說[15]。這些假說都是通過對神經細胞的影響而表現(xiàn)出相應的臨床癥狀，用在這個以重癥肺炎為主要表現(xiàn)的病例身上還需要更充分的證據(jù)去證明。

針對該病的治療目前來說沒有特效治療方法，報道有常規(guī)的非藥物和藥物治療，主要是減輕癥狀，改善預后。分子靶向治療是目前研究的熱點，更具有針對性和特異性，也是唯一可以治愈該病的方法，如何恢復失活的UBE3A 基因是研究的大方向[16]。但是由于該疾病的倫理性與特殊性，目前的研究大都停留在動物實驗階段，相對比較局限，離臨床實施階段仍還有很長的道路去探索。

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附件：患兒圖片