利伐沙班與達(dá)比加群治療房顫合并急性冠脈綜合征患者PCI后的有效性和安全性對(duì)比

李慶勇 湯寶鵬 牛鎖成 申文祥 周賢惠 蘆顏美

(1濮陽市人民醫(yī)院心內(nèi)二科，河南 濮陽 457000；2新疆醫(yī)科大學(xué)一附院起搏電生理科)

心房顫動(dòng)(AF)是臨床最常見的心律失常，危害是增加腦卒中及動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，腦卒中是AF致殘致死的主因〔1〕。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是急性冠脈綜合征(ACS)的有效治療措施，而PCI后聯(lián)合應(yīng)用雙重抗血小板藥物(阿司匹林+P2Y12抑制劑)是目前指南推薦的預(yù)防ACS患者PCI后主要不良心血管事件(MACE)的標(biāo)準(zhǔn)方案〔2〕。AF患者PCI后理論上應(yīng)該聯(lián)合應(yīng)用口服抗凝劑(OAC)和雙重抗血小板治療，即三聯(lián)抗栓治療(TAT)以減少動(dòng)脈栓塞和冠脈支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，但TAT方案明顯增加了出血風(fēng)險(xiǎn)〔3〕。臨床試驗(yàn)〔4,5〕及相關(guān)薈萃〔6〕分析顯示：雙重抗血栓治療(DAT)包括OAC和P2Y12抑制劑明顯降低了該人群的國際血栓形成與止血法學(xué)會(huì)(ISTH)大出血及臨床相關(guān)小出血(CRNMB)等出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，而腦卒中、周圍動(dòng)脈栓塞、心肌梗死及支架內(nèi)血栓等缺血事件發(fā)生率同TAT方案無明顯差異。新型口服抗凝藥物(NOACs)越來越多的應(yīng)用于房顫抗凝且效果顯著〔7〕，但有關(guān)DAT方案中不同的NOACs同華法林相比是否降低AF合并ACS患者PCI后的風(fēng)險(xiǎn)目前國內(nèi)未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本研究將采用華法林、利伐沙班及達(dá)比加群分別聯(lián)合一種P2Y12抑制劑(氯吡格雷或者替格瑞洛)，以評(píng)估其療效差異，從而為臨床抗栓策略提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2016年3月至2019年3月在濮陽市人民醫(yī)院住院的AF合并ACS并接受PCI的患者345例，隨機(jī)分為3組，華法林組(114例)：服用P2Y12受體拮抗劑(氯吡格雷或者替格瑞洛)聯(lián)合華法林國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2～3，利伐沙班組(116例)：服用P2Y12受體拮抗劑聯(lián)合利伐沙班〔15 mg，1次/d(qd)〕，達(dá)比加群組(115例)：服用P2Y12受體拮抗劑聯(lián)合達(dá)比加群〔150 mg，2次/d(bid)〕。各組基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 各組基線特征比較〔n(%)〕

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①入選臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)對(duì)照的方法，基礎(chǔ)資料完整，隨訪時(shí)間≥12個(gè)月。②研究對(duì)象為AF合并ACS,接受PCI治療。③各組患者近1個(gè)月無腦出血，無活動(dòng)性出血，無嚴(yán)重貧血，無大面積腦梗死等抗凝禁忌證，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。④患者及其家屬知情本研究，同意配合并簽署相關(guān)同意書，醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在明顯的肝腎功能異?；蛘吆喜⒛[瘤。②存在明顯的抗凝禁忌證。③對(duì)選擇的藥物任何一種過敏。④未能按時(shí)隨訪復(fù)查，隨訪過程中要求出組，隨訪過程中自行調(diào)整關(guān)鍵藥物，隨訪過程出現(xiàn)精神異常無法配合者。

1.4抗栓方案 所有入組患者術(shù)前采用雙重抗血小板治療(阿司匹林+P2Y12受體拮抗氯吡格雷或者替格瑞洛)+低分子肝素抗凝，術(shù)后24 h隨機(jī)分為華法林組(2.5 mg，qd，調(diào)整INR值2～3，前3～5 d聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素，聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗)，利伐沙班組(15 mg，qd，聯(lián)合P2Y12受體拮抗)，達(dá)比加群組(150 mg，bid，聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗)，其他硝酸酯、他汀、β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或者血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑(ARB)等藥物繼續(xù)服用。

1.5觀察指標(biāo) 全因死亡率、ISTH大出血、CRNMB、腦卒中、周圍動(dòng)脈栓塞、再發(fā)心肌梗死及支架內(nèi)血栓發(fā)生率，住院時(shí)間。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的方差分析、LSD檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、多個(gè)獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1各組間全因死亡率比較 華法林組〔7例(6.1%)〕、利伐沙班組〔5例(4.2%)〕與達(dá)比加群組〔6例(5.2%)〕全因死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.39，P=0.82)。

2.2各組間ISTH大出血發(fā)生率的比較 華法林組〔6例(5.3%)〕、利伐沙班組〔4例(3.4%)〕與達(dá)比加群組〔4例(3.5%)〕ISTH大出血發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.63，P=0.73)。

2.3各組間CRNMB比較 利伐沙班組〔7例(6.0%)〕及達(dá)比加群組CRNMB發(fā)生率〔8例(7.0%)〕明顯低于華法林組〔17例(14.9%)；χ2=6.47，P=0.04〕。利伐沙班與達(dá)比加群組CRNMB無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.4各組間腦卒中發(fā)生率的比較 華法林組〔4例(3.5%)〕、利伐沙班組〔5例(4.3%)〕與達(dá)比加群組〔6例(5.2%)〕腦卒中發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.40，P=0.82)。

2.5各組間心肌梗死發(fā)生率的比較 華法林組〔6例(5.3%)〕、利伐沙班組〔7例(6.0%)〕與達(dá)比加群組〔7例(6.1%)〕心肌梗死發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.05，P=0.97)。

2.6各組間支架內(nèi)血栓發(fā)生率的比較 華法林組〔3例(2.6%)〕、利伐沙班組〔4例(3.4%)〕與達(dá)比加群組〔4例(3.5%)〕支架內(nèi)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.17，P=0.92)。

2.7各組間周圍動(dòng)脈栓塞發(fā)生率的比較 華法林組〔6例(5.3%)〕、利伐沙班組〔7例(6.0%)〕與達(dá)比加群組〔6例(5.2%)〕周圍動(dòng)脈栓塞發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.09，P=0.95)。

2.8各組間住院天數(shù)的比較 利伐沙班組〔(5.4±2.1)d〕及達(dá)比加群組〔(5.9±1.9)d〕住院天數(shù)明顯短于華法林組〔(8.1±3.4)d；F=0.14，P=0.04〕。

3 討 論

AF患者約30%合并ACS，約10%接受了PCI，如何在該人群中找到抗缺血和預(yù)防出血的最佳平衡點(diǎn)是目前治療的難點(diǎn)〔8〕。研究顯示〔9〕，同華法林聯(lián)合雙重抗血小板治療的TAT相比，利伐沙班15 mg qd聯(lián)合一種P2Y12抑制劑的DAT明顯降低了AF患者PCI后的ISTH大出血及CRNMB等出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，而腦卒中、周圍動(dòng)脈栓塞、心肌梗死及支架內(nèi)血栓等缺血事件發(fā)生率同TAT方案無明顯差異。研究〔10〕顯示，同華法林聯(lián)合雙重抗血小板治療的TAT相比，達(dá)比加群150 mg bid聯(lián)合一種P2Y12抑制劑的DAT明顯降低了AF患者PCI后大出血及小出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，而腦卒中、周圍動(dòng)脈栓塞、心肌梗死及支架內(nèi)血栓等缺血事件發(fā)生率同TAT方案無明顯差異。因此，對(duì)于大多數(shù)AF合并ACS患者PCI后最佳的抗栓方案可能是DAT抗栓方案。

NOACs的臨床應(yīng)用使AF抗凝治療進(jìn)入了一個(gè)嶄新的后華法林時(shí)代。有研究〔11〕共納入14 264例AF患者，隨機(jī)分為利伐沙班組(20 mg,qd) 與華法林組(INR 2～3),隨訪1年結(jié)果顯示：利伐沙班組全因出血率同華法林無差異，顱內(nèi)出血率及致死性出血率較華法林低，胃腸道出血有增加趨勢，腦卒中發(fā)生率同華法林無差異。有研究〔12〕共納入18 113例AF患者，比較了達(dá)比加群(150 mg,bid)、達(dá)比加群(110 mg,bid)、華法林(INR 2～3) 的抗凝效果，結(jié)果顯示達(dá)比加群(150 mg，bid) 較華法林降低了腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而達(dá)比加群(110 mg,bid)同華法林預(yù)防腦卒中的療效相似。達(dá)比加群(150 mg，bid) 全因出血率同華法林無差異，上消化道出血率較華法林略增加；達(dá)比加群(110 mg,bid) 顱內(nèi)出血率及全因出血率低于華法林，未增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，NOACs的應(yīng)用是影響AF合并PCI術(shù)后患者抗栓治療有效性和安全性的關(guān)鍵因素〔13〕。

有關(guān)DAT方案中不同的NOACs同華法林相比是否降低AF合并ACS患者PCI后的風(fēng)險(xiǎn)目前國內(nèi)未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本研究采用華法林、利伐沙班及達(dá)比加群分別聯(lián)合一種P2Y12抑制劑，在該人群隨訪12個(gè)月發(fā)現(xiàn)，利伐沙班和達(dá)比加群是等效的，可能更優(yōu)于華法林。

綜上所述，作為新型口服藥物的達(dá)比加群及利伐沙班在DAT方案中是等效的，出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林，全因死亡率及缺血事件與華法林相當(dāng)。對(duì)于大多數(shù)AF合并ACS患者PCI后最佳的抗栓方案〔14〕可能是一種P2Y12抑制劑聯(lián)合一種NOACs。